最新研究揭示，某些细胞会关闭来自一个父母的基因拷贝，从而导致基因活性的偏差，这可能解释了为什么一些携带致病突变的人不会表现出症状。这种选择性基因失活现象称为单等位基因表达（monoallelic expression），影响约五分之一的基因，并且在不同类型的细胞中有所不同。
研究表明，在有遗传疾病的家族中，基因的活跃拷贝往往决定了疾病的严重程度。这些发现挑战了传统的遗传学范式，并暗示了诊断和治疗遗传疾病的新方法。
关键事实：
- 基因失活：细胞可以选择性地关闭来自一个父母的基因拷贝，影响疾病结果。
- 疾病变异性：活跃的基因拷贝决定了遗传疾病的严重程度或症状的缺失。
- 治疗潜力：理解这一现象可能导致调整基因表达模式的疗法。
哥伦比亚大学的研究人员通过观察普通人的某些免疫细胞，估计了这一现象的发生频率，发现这些细胞中有五分之一的基因要么关闭了母方拷贝，要么关闭了父方拷贝。这项研究发表于2025年1月1日的《自然》杂志。
为什么这很重要？
这项新研究解释了一个长期存在的医学谜团：为什么一些携带致病突变的人比其他人表现出更少的症状？
“在许多疾病中，我们会看到90%携带突变的人患病，但10%携带相同突变的人却完全没有症状，”哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院儿科免疫学教授杜尚·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）说。他研究的是患有罕见免疫系统疾病的儿童。
研究人员通过国际合作团队，研究了几组有不同免疫系统遗传障碍的家庭。在每种情况下，致病的基因拷贝更有可能在患病患者中活跃，而在携带相同基因但健康的亲属中被抑制。
“此前有人猜测这种偏向某一方拷贝的现象可以解释遗传疾病严重程度的巨大差异，但现在我们首次有了实验证据，”博古诺维奇说。
尽管目前的研究只涉及免疫细胞，博古诺维奇表示，选择性偏向母方或父方基因拷贝的现象不仅限于免疫相关基因。“我们没有看到对任何特定类别的基因有偏好，因此我们认为这一现象可以解释许多其他遗传条件中观察到的广泛疾病严重程度差异，”他说，“这可能只是冰山一角。”
改变未来遗传疾病治疗方法？
该研究的发现指出了诊断和治疗遗传疾病的新范式。研究人员建议在标准的遗传疾病表征中加入患者的“转录型”，即他们的基因活动模式，而不仅仅是基因型。
“这改变了测试的范式，不仅仅局限于DNA，还包括RNA，正如我们的研究所示，RNA在所有细胞类型中并不相等，并且可以随着时间变化，”博古诺维奇说。
如果研究人员能够确定选择性基因失活的机制，他们或许可以通过改变患者的基因表达模式来抑制不良的基因拷贝，从而治疗遗传疾病。
虽然博古诺维奇强调这些策略距离临床应用还有很长的路要走，但他充满信心：“至少在实验室的细胞培养中我们可以做到这一点，因此通过这种方式进行操纵可以将一个人的遗传疾病变成非疾病，假设我们成功的话。”
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