婴儿肠道微生物组的发展对新生儿健康至关重要，这一过程从一个几乎空白的画布转变为一个充满数万亿细菌、病毒和真菌的活跃社区。但健康益处不仅限于婴儿期。东京养乐多中央研究所的微生物学家原田花指出：“我们生命最初几年的肠道生态系统也是终身健康的关键。”
特别是，婴儿肠道微生物组的状态可能会影响多年后对疾病的易感性。例如，微生物组发育较慢的婴儿更有可能患上哮喘1，更容易出现营养不良2和低于正常水平的脂肪量3；而有益菌和有害菌之间失衡的婴儿更有可能发展成糖尿病4。因此，控制婴儿肠道中的细菌种类和化合物可以帮助控制疾病风险并带来长期的健康益处。但这需要理解驱动这些变化的遗传和代谢机制。
原田花的团队正在努力破译婴儿肠道微生物生态系统在生命关键阶段发展的机制。为了更好地了解这些机制，他们对从出生开始的个体进行了长期跟踪研究。
从头开始
观察研究表明，婴儿肠道微生物组在几年内会发生变化。2016年，养乐多中央研究所的研究人员及其合作者首次揭示了出生后第一个月内微生物组转变的遗传机制5。他们发现，一种独特的婴儿益生菌——双歧杆菌（Bifidobacterium）能够高效利用母乳中的糖分。这种菌株在成人中很少见，具有负责产生蛋白质的基因，这些蛋白质可以将母乳中的寡糖导入细菌体内，在那里被分解并转化为能量。
在2021年对同一队列的后续研究中，研究人员分析了健康、顺产、母乳喂养的婴儿在出生后前两年的粪便样本，首次展示了第一个月之后的转变情况。他们发现，婴儿肠道微生物组经历了三个阶段，每个阶段由不同的细菌群主导：第一阶段由肠杆菌目（Enterobacterales）主导，第二阶段由双歧杆菌目（Bifidobacteriales）主导，第三阶段由梭菌目（Clostridiales）主导。原田花表示，考虑到成人肠道微生物组的多样性，所有婴儿都经历了这些变化是出乎意料的。
然而，第二阶段的时间点因婴儿而异。有些婴儿在出生几天后就完成了转换，而有些则在六个月后才过渡。“结合其他研究的结果，似乎存在一个时间窗口，婴儿在这个窗口内应该拥有某些类型的微生物。”养乐多中央研究所的微生物学家田中直树说，“过早或过晚成熟都会增加疾病风险。”
在某些情况下，速度很重要。例如，三个月大时双歧杆菌属（Bifidobacterium）、阿克曼氏菌属（Akkermansia）或粪杆菌属（Faecalibacterium）浓度低的婴儿更有可能患湿疹和哮喘6。然而，在另一个例子中，母亲怀孕期间吸烟的婴儿更早获得成熟的成人样微生物组，且儿童肥胖的风险增加7。尽管这项研究中个体差异的确切原因尚不清楚，但田中直树表示，先前的研究表明，分娩方式、抗生素暴露和婴儿出生地区等环境因素可能有影响。“个体差异的来源是一个需要进一步研究的领域。”
母乳喂养及其他
除了细菌种类外，该团队还发现了有机酸的重大变化，这些化合物与健康调节、肠道稳态和肠道微生物组密切相关8。有机酸已被发现能抵抗病原菌、帮助免疫系统成熟并抑制肥胖。但关于婴儿肠道中有机酸随生长变化的细节尚未得到研究。
像肠道微生物组组成一样，婴儿有机酸组成的发育过程也有三个阶段。为了确定哪些婴儿肠道细菌产生了哪些化合物及其数量，研究团队比较了肠道微生物组组成和有机酸浓度。
初始阶段的特点是醋酸盐浓度低，这可能有助于预防感染，而高浓度的琥珀酸则由大肠杆菌（Escherichia coli）产生，这是肠杆菌目的代表性例子。
在向第二阶段转变的过程中，研究人员发现甲酸盐水平升高，这是一种在成人微生物组中罕见的酸性化合物。这些是由双歧杆菌目细菌产生的，其中特定的婴儿双歧杆菌菌株是主要贡献者。该菌株携带一系列编程基因，有助于发酵母乳中的化合物。虽然其他双歧杆菌菌株缺乏这些基因，但有些仍然通过为甲酸盐生产菌株提供食物来促进甲酸盐的增加。原田花认为，甲酸盐的酸性可能有助于防止有害细菌的繁殖。
向第三阶段的过渡与断奶同步。梭菌目细菌的增加与丁酸盐产量的增加相关，丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源。在成人中，丁酸盐具有抗炎作用，可防止结肠癌细胞的生长。在婴儿肠道中，部分梭菌目细菌具有利用其他肠道细菌产生的化合物生产丁酸盐的基因。
“在我抚养孩子时，我曾担心他们在断奶期间的腹泻和排便问题，”原田花说，“但在进行这项研究后，我认为这些可能是微生物组变化的迹象。”
未来方向
展望未来，对母乳喂养与微生物组发展之间联系的深入理解也可能有助于更新理想的母乳喂养持续时间建议，目前在这方面缺乏共识，原田花说。
尽管许多公共机构建议在前六个月进行纯母乳喂养，但日本和美国的官方饮食指南建议至少持续一年，而世界卫生组织和美国儿科学会建议持续两年或更长时间。
但对婴儿微生物组的深入理解能否有一天帮助制定在适当时间培养正确细菌的指南？田中直树表示这是一个艰难的决定。“即使在健康的成年人中，微生物组也存在很大差异。即使在婴儿肠道中，细菌的具体菌株也因个体而异，”他说，“可能没有单一正确的答案。”
但他对未来的研究充满希望，认为这些研究将有助于解开微生物组与疾病风险之间的因果关系，最终为疾病预防做出贡献。
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