路德维希癌症研究所的一项研究揭示了饮食、肠道微生物与癌症治疗效果之间的一个令人惊讶的联系。
这项研究由普林斯顿路德维希分部的阿萨尔·罗伊奇曼（Asael Roichman）和分部主任约书亚·拉宾诺维茨（Joshua Rabinowitz）领导。该研究可能有助于解释为什么被称为PI3激酶（PI3K）抑制剂的药物——这些药物通过干扰异常激活的生物化学信号通路来阻止癌细胞增殖——在患有实体瘤的患者中没有带来一致且持久的癌症控制效果。
“许多抗癌药物对所有患者的疗效并不相同，一个新兴的可能性是饮食在其中起着作用，”拉宾诺维茨说。“我们在本研究中发现，饮食确实可以在临床前模型中改变癌症治疗结果，并且这种改变以一种意想不到的方式发生，与它的直接营养效应无关。事实证明，植物性食物中的某些小分子在小鼠体内被共生肠道细菌转化为化合物，这些化合物激活肝脏更快地清除PI3K抑制剂，从而降低了药物的疗效。”
“虽然我们在这项研究中专注于PI3K抑制剂，但涉及清除这些药物的肝脏酶也会分解许多其他药物，”罗伊奇曼补充道，他是拉宾诺维茨实验室的博士后研究员，也是该研究的主要作者。“这表明我们的发现可能与用于治疗癌症和其他疾病的多种药物相关。”
这项研究发表在最新一期的《细胞》杂志上，始于一个从完全不同的角度探讨饮食与癌症治疗相互作用的实验所得到的意外结果。
拉宾诺维茨实验室及其他研究者已经证明，生酮饮食在临床前小鼠癌症模型中显著增强了对癌症药物的反应。这种饮食富含脂肪且碳水化合物含量极低，其增强治疗反应的效果被认为与其降低胰岛素和血糖水平的趋势有关。因此，当研究人员发现喂食某些高碳水化合物饮食的小鼠——这种饮食应该提高血糖并刺激胰岛素生产——在他们的实验中对PI3K抑制剂有良好反应时，他们感到非常惊讶。
深入研究这一意外结果，他们发现生酮饮食增强对PI3K抑制剂的反应与碳水化合物、脂肪、血糖或胰岛素关系不大。相反，实验揭示，关键因素是饮食的分子复杂性——即是否为“全食物”与高度加工食品。
在临床前研究中给小鼠食用的生酮食物是一种高度加工的配方，缺乏标准饲料中存在的复杂植物衍生化学物质（植物化学物质），尤其是豆类和大豆中的化学物质。事实证明，肠道细菌会分解这些植物化学物质，尤其是来自大豆的大豆皂苷，将其转化为诱导解毒肝酶细胞色素P450表达的分子。
实验表明，食用标准饲料的小鼠由于这些肝酶的产生增加，导致PI3K抑制剂迅速清除，从而降低了抗癌治疗的效果。与此一致的是，研究人员还展示了高碳水化合物但低植物化学物质的饮食以及抑制肠道微生物组的抗生素能够增强小鼠对PI3K抑制剂的活性。
“这些发现表明，某些植物性饮食通过与肠道微生物的相互作用，可能会通过提高身体的药物清除系统来降低癌症药物的暴露量，”罗伊奇曼说。“虽然在人体中发挥这种影响的具体分子可能不同，但我们的工作强调了饮食和微生物组作为塑造癌症药物在体内行为的关键因素。”
此外，这些发现为开发新的癌症治疗方法提供了机会，这些方法考虑了患者的饮食、微生物组组成以及最近使用抗生素的情况，后者会改变共生细菌的生态系统。基于进一步的研究，这些策略可以包括分析患者的微生物组，并开具饮食调整和药物干预处方，以调节癌症疗法的代谢。
除了担任普林斯顿路德维希研究所分部主任外，拉宾诺维茨还是化学系及刘易斯-西格勒综合基因组学研究所的教授，也是罗格斯癌症研究所的成员。
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