引言
抑郁症患者常出现认知障碍，且与治疗反应不佳相关(Potter等人，2004；Story等人，2008；Roiser等人，2012)。认知障碍估计在约三分之二的抑郁症患者中发生(Abas等人，1990；Butters等人，2004；Afridi等人，2011)。思考、集中注意力或做决定的能力受损是DSM-IV-TR(APA, 2000)中重度抑郁发作的诊断标准之一。与此一致，几项系统综述已证实抑郁症患者存在认知缺陷(Burt等人，1995；Veiel, 1997；Zakzanis等人，1998；Stefanopoulou等人，2009；Snyder, 2013)，包括首发患者(Lee等人，2012)。
认知功能障碍已被发现在抑郁症急性发作期之后仍持续存在，在抑郁症缓解患者中，约有三分之一到一半的人被认为受到认知缺陷的影响(Abas等人，1990；Bhalla等人，2006；Reppermund等人，2009)。此外，一项研究发现，94%在抑郁期间存在认知障碍的患者在抑郁症缓解后仍持续经历认知功能缺陷(Bhalla等人，2006)。
据我们所知，迄今为止只有两组研究人员回顾了抑郁症缓解患者的认知功能(Hasselbalch等人，2011；Bora等人，2013)。Hasselbalch等人(2011)的综述包括500名缓解患者(和472名对照)并发现11项纳入研究中有9项显示认知表现受损。他们的综述还评估了认知功能与其他临床特征(如残留抑郁症状和当前用药状态)之间的关联。然而，该综述的缺点涉及跨研究使用的大量不同认知测试，以及缺乏实施标准化效应量来反映损伤程度。与此同时，Bora等人(2013)的综述包括来自27项研究的895名缓解患者(和997名对照)，并使用标准化效应量，揭示了全局认知的综合测量、各个认知域综合以及特定任务子集中的认知缺陷。该综述还分别评估了早发性和晚发性患者的认知功能，并进行了元回归以揭示其他临床和人口统计因素对认知表现的影响。同样，该综述的一个小缺点是特定任务分析仅限于数据充分的认知测试子集；因此，认知域和全局认知元分析必然包括来自各种认知测试的结果。一项关于抑郁症认知功能纵向过程的综述发现，情绪改善与言语记忆、言语流畅性和心理运动速度的改善关系最为密切，而注意力和执行功能在治疗过程中仍保持受损(Douglas & Porter, 2009)。
我们的目标是进行系统综述和荟萃分析，以调查抑郁症患者在症状期和缓解期的认知障碍程度，重点关注使用单一神经心理学测试电池——剑桥神经心理学测试自动化电池(CANTAB)的研究。我们仅纳入CANTAB研究的理由是能够评估广泛的认知领域，但采用一致的任务实施，从而确保研究间同质性。我们预测认知缺陷在抑郁和缓解状态中都可观察到。
方法
系统综述
通过使用以下搜索词在PubMed和Google Scholar中搜索来识别研究："Cambridge neuropsychological test automated battery"或"CANTAB"以及任何CANTAB测试名称(如"Spatial Span")或其缩写("SSP")和"depression"或"depressed"，时间范围从1980年到2012年12月。CANTAB神经心理学测试包括执行功能、记忆、注意力和反应时间领域的测试，如下所示。
执行功能
该任务源自伦敦塔测试，评估视觉规划、推理和冲动性。分析的结果测量包括正确/百分比正确数量或高于最小值的移动次数[针对所有问题或困难(四/五步)问题]。
这项自我排序搜索任务基于觅食行为，评估工作记忆和策略使用。参与者搜索代币而不返回先前代币位置。分析的结果测量是搜索间错误。
这项认知灵活性测试类似于威斯康星卡片分类测试(WCST)，有多个阶段划分认知过程，评估规则学习、规则反转和注意力集转换。分析的结果测量是总错误数、内外维度转换错误(调整后)或完成阶段数。
这是一项基于Corsi积木敲击任务的空间短期记忆任务。分析的结果测量是空间跨度。
记忆
在此测试中，参与者记住复杂抽象目标刺激的视觉特征，并在可变延迟后从四个目标图案中选择它。分析的结果测量是总/百分比正确(针对所有试验或12秒延迟试验)。
在此测试中，参与者学习抽象刺激位置，数量逐渐增加。分析的结果测量是总错误(调整后)或首次试验正确。
这是一项抽象视觉图案识别记忆的二选一测试。分析的结果测量是总/百分比正确。
这项二选一辨别范式测试空间识别记忆。分析的结果测量是总/百分比正确。
注意力
这是一项连续绩效测试，评估持续注意力、信号检测和冲动性。参与者监控单个数字流中的三数字目标序列。分析的结果测量是目标敏感性或总命中/遗漏次数。
反应时间
这是一项简单和五选反应时间测试。分析的结果测量是五选反应时间。
纳入标准
研究的纳入标准为：(1)使用DSM或ICD标准诊断重度抑郁症；(2)包括健康对照组；(3)在当前抑郁症患者和/或缓解抑郁症患者中使用CANTAB评估认知功能；(4)报告了足够的数据来估计Cohen's d效应量，即两组患者的组平均值和标准差或标准误数据(以及每组受试者数量)可用。
我们的搜索揭示了24项研究，包括784名当前抑郁症患者(和727名对照)以及6项包括168名缓解抑郁症患者(和178名对照)的研究，符合我们的纳入标准(见表1)。缓解抑郁症的标准在不同研究中各不相同，如表1所示。
荟萃分析
使用Review Manager (RevMan, 2011)进行荟萃分析。对于每项研究，计算Cohen's d效应量(Cohen, 1988)，即患者与对照组测试表现分数的平均差异除以合并标准差；负效应量反映了与对照组相比的缺陷。随后，对于每个测试，使用随机效应模型内的逆方差法对可用数据的所有研究的效应量进行加权并汇总。仅当有三篇或更多研究提供数据时，才报告测试的汇总效应量。除了对当前抑郁症患者与对照组以及缓解抑郁症患者与对照组的荟萃分析外，还对在评估时未用药的当前抑郁症患者与对照组进行了单独的子分析。缓解抑郁症患者的未用药研究数量不足以纳入此人群的子分析。受Cohen关于效应量大小惯例的影响(Cohen, 1988)，Cohen's d效应量在0.2-0.35范围内被视为小，在0.35-0.65范围内被视为中等，>0.65视为大。基于95%置信区间(CI)的分析进行统计推断。
结果
当前抑郁症患者的认知缺陷特征
根据24项研究的数据计算Cohen's d效应量，这些研究在784名当前抑郁症患者和727名对照中使用了CANTAB测试。图1显示了当前抑郁症患者与健康对照(黑色条)比较的加权汇总Cohen's d效应量，表2呈现了详细的荟萃分析结果。
当前抑郁症患者在执行功能(Cohen's d范围为-0.34至-0.54)、记忆(Cohen's d范围为-0.41至-0.50)和注意力(Cohen's d为-0.65)的认知域方面与健康对照相比表现出显著的中度缺陷，在反应时间方面没有显著缺陷(Cohen's d为-0.07)。反应时间的非显著发现应谨慎对待，因为结果似乎受到一项研究的影响，在该研究中抑郁症患者的表现显著优于对照组。事实上，当排除该研究时，当前抑郁症患者与对照组相比在反应时间方面表现出接近显著的小缺陷(d = -0.32, 95% CI为-0.59至-0.05)。
子分析：未用药当前抑郁症患者的认知缺陷特征
根据八项研究的数据计算Cohen's d效应量，这些研究在271名在评估时未用药的当前抑郁症患者和267名对照中使用了CANTAB测试。有足够数据计算所有执行功能任务、所有记忆任务以及注意力任务的加权汇总效应量；反应时间任务的汇总效应量数据不足。表2呈现了详细的荟萃分析结果。
未用药的当前抑郁症患者在一项执行功能任务(SWM；Cohen's d为-0.46)、两项记忆任务(DMS和PRM；Cohen's d范围为-0.33至-0.36)和注意力任务(RVP；Cohen's d为-0.59)方面与健康对照相比表现出显著的中度缺陷。尽管所有剩余任务记录了负Cohen's d效应量(范围为-0.06至-0.49)，但95% CI在所有情况下都穿过零。
缓解抑郁症患者的认知缺陷特征
Cohen's d效应量基于六项研究的数据，这些研究在168名缓解抑郁症患者和178名对照中使用了CANTAB测试。有足够数据计算执行功能领域中三个(共四个)任务、记忆领域中两个(共四个)任务以及注意力任务的加权汇总效应量；反应时间任务的汇总效应量数据不足。图1显示了抑郁症患者与健康对照比较的加权汇总Cohen's d效应量(灰色条)，表2呈现了详细的荟萃分析结果。
从抑郁症缓解的患者在执行功能(Cohen's d范围为-0.53至-0.61)和注意力(Cohen's d为-0.52)的认知域方面与健康对照相比表现出显著的中度缺陷。在记忆领域，表现出中度缺陷的趋势(Cohen's d范围为-0.22至-0.54)。虽然95% CI在两种情况下都穿过零，但它们仅刚好穿过PRM(95% CI为-1.08至0.01)。
讨论
我们的系统综述和荟萃分析揭示，使用单一神经心理学测试电池(CANTAB)评估的认知功能障碍，被当前抑郁症患者和从抑郁症缓解的患者所表现。当前抑郁症与执行功能、记忆和注意力领域内所有任务的显著中度缺陷相关，除了执行功能的SSP任务，该任务表现出中度缺陷的趋势。尽管系统综述和荟萃分析揭示了当前抑郁症患者与对照组相比没有反应时间缺陷，但排除一项异常结果的探索性重新分析揭示了反应时间方面小缺陷的趋势。仅分析未用药的当前抑郁症患者显示，在注意力领域存在显著的中度缺陷，以及在执行功能和记忆领域的某些任务中存在显著的小和中度缺陷，但并非所有任务。同时，缓解抑郁症患者在执行功能和注意力领域表现出显著的中度缺陷。然而，在记忆领域，缓解抑郁症患者仅表现出小/中度缺陷的趋势。总之，我们的系统综述和荟萃分析证明，认知障碍，特别是影响执行功能和注意力的障碍，是抑郁症的一个核心特征，即使在临床上相关的情绪低落症状消失后仍持续存在。
本系统综述和荟萃分析仅包括使用CANTAB任务评估症状期或缓解期抑郁症患者相对于对照组认知功能的研究。据我们所知，这是首次专注于使用单一神经心理学测试电池的研究的系统综述和荟萃分析。当前调查中记录的认知缺陷程度与之前记录的大致一致。然而，我们发现当前抑郁症患者与对照组相比反应时间无显著缺陷，这与文献明显不同。不过，排除一项异常结果后，记录了RTI任务上的小缺陷趋势(Cohen's d = 0.32)，该缺陷的大小与Snyder(2012)荟萃分析中记录的心理运动速度综合(Cohen's d = 0.33)相似。
认知功能受损与抗抑郁治疗反应不佳相关(Potter等人，2004；Story等人，2008)。然而，认知缺陷在抑郁症中的潜在临床意义还取决于其对心理社会功能的影响。心理社会功能受损是抑郁症的核心特征(Weissman等人，2010)。即使在抑郁症情绪症状缓解后，它仍持续存在于高达60%的抑郁症患者中(Jaeger等人，2006)，表明抑郁症状的严重程度不能完全解释功能能力受损。例如，亚综合征抑郁症状的患者已被发现表现出与临床相关症状患者相似水平的心理社会功能障碍(Judd等人，1996)。一种可能的解释是，持续的认知障碍可能有助于解释抑郁症患者在抑郁症状缓解后的低生活质量心理社会功能。有支持表明，心理社会功能与抑郁症中注意力、执行功能、配对联想学习和视觉空间能力的测量表现相关(Jaeger等人，2006)。重要的是，即使考虑残留的亚临床抑郁症状，认知缺陷与心理社会功能不良之间的关联仍保持显著(Jaeger等人，2006)。
另一项研究揭示，认知障碍严重程度和情绪低落严重程度与心理社会功能的不同测量指标独立相关(McCall & Dunn, 2003)。此外，在双相情感障碍中，心理社会功能已被证明由认知和残留抑郁症状共同预测(Mur等人，2009；Solé等人，2012)。
总体而言，这些发现表明，认知障碍的改善和抑郁症状的缓解可能都参与改善抑郁症中的心理社会功能。因此，我们认为抑郁症中的认知障碍具有临床相关性，可能成为干预的有价值靶点。
尽管评估药理治疗对抑郁症认知增强作用的已发表研究相对较少，但一种潜在的增强疗法是促醒剂modafinil。事实上，4周modafinil辅助治疗被证明可改善当前抑郁症患者的执行功能任务表现，这些患者对抗抑郁药物治疗仅有部分反应(DeBattista等人，2004)。然而，需要进一步研究来区分情绪和疲劳的偶然改善与认知功能的真实改善。
局限性
本系统综述和荟萃分析的一个局限性与缺乏评估认知缺陷与抑郁症状之间关联的评估有关。这种关联重要性的强调来自于一项荟萃分析，该分析揭示抑郁症状严重程度与认知障碍的各个领域(包括执行功能、情节记忆和处理速度)显著相关(McDermott & Ebmeier, 2009)。然而，认知功能变异的很小一部分(最多约10%)由抑郁症状严重程度的变异解释(McDermott & Ebmeier, 2009)。因此，在抑郁症患者中，认知功能与抑郁症状严重程度之间仍存在相当大的分离，表明认知障碍不能完全视为抑郁症中情绪低落的次要特征。总体而言，尽管有证据表明抑郁症状学与认知功能相关，但这种关联并不能解释抑郁症患者认知表现的大部分变异。
本研究的另一个局限性在于纳入研究中大多数患者正在用药。然而，我们的子分析在未用药的当前抑郁症患者中显示了SWM、DMS、PRM和RVP任务上的显著认知缺陷，这些任务跨越执行功能、记忆和注意力领域。这些发现支持这样的观点：在当前抑郁症患者中，认知障碍至少部分与药物影响分离。
最后一个局限性与缓解样本中用于定义抑郁症缓解的标准范围有关。因此，我们的结果可能受到缓解抑郁症组中残留低水平抑郁症状存在的影响。
结论
本综述已证明，跨越执行功能和注意力领域以及在一定程度上记忆领域的认知障碍，代表了抑郁症的一个核心且临床相关特征，这种特征在情绪低落症状之外持续存在。抑郁症患者在当前和缓解状态下都表现出认知障碍，包括在未用药样本中。先前研究表明，认知障碍不能完全由抑郁症状严重程度解释，并且与情绪低落症状一起，与心理社会功能不良相关。我们认为认知障碍可能成为抑郁症新疗法的有价值靶点，因为除了抑郁症状外，改善认知障碍对改善抑郁症患者的功能结局至关重要。
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