重度饮酒是导致胃肠道疾病的主要原因之一，而暴饮与肠道通透性增加（俗称“肠漏”）有关。尽管酒精相关胃肠疾病的健康影响显著，但有效的药物治疗仍然有限。一项发表在《eGastroenterology》杂志上的新研究探讨了肠道大麻素受体1（CB1R）在酒精暴饮引起的肠道通透性增加中的作用，并揭示了其抑制如何帮助保护肠道屏障。
这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家酒精滥用和酒精中毒研究所（NIAAA）的科学家进行。研究表明，酒精暴饮会增加近端小肠中内源性大麻素的水平，触发肠道上皮细胞中CB1R的激活。这种激活会破坏紧密连接蛋白，这些蛋白通常维持着肠道黏膜的完整性，导致肠道通透性增加。这一过程允许有害物质如细菌和毒素进入血液，引发炎症和其他健康并发症。
为了研究CB1R的作用，研究人员开发了具有肠道上皮特异性CB1R缺失的基因修饰小鼠（CB1IECa–/a–小鼠）。他们发现，在正常小鼠中，酒精暴饮显著增加了肠道通透性，但在CB1IECa–/a–小鼠中没有这种效应，这表明CB1R是酒精引起肠漏的关键介质。
此外，该研究还考察了使用外周限制性CB1R拮抗剂（S）-MRI-1891进行药理学CB1R抑制的效果。当在酒精暴饮前将该化合物给予正常小鼠时，成功预防了肠道通透性的增加。然而，在CB1IECa–/a–小鼠中，该药物没有效果，进一步证实了肠道上皮中的CB1R负责酒精引起的肠道屏障破坏。
机制研究表明，肠道上皮中CB1R的激活触发了ERK1/2信号通路，导致紧密连接蛋白下调和绒毛长度缩短，这是肠漏的关键因素。通过抑制CB1R，研究人员能够逆转这些变化，恢复肠道屏障功能并改善整体肠道健康。
这些发现对酒精相关消化系统疾病的治疗具有重要意义。目前，尚无FDA批准的专门用于治疗酒精引起的肠道通透性的药物。该研究表明，通过外周限制性拮抗剂靶向CB1R可能提供一种新的治疗方法，潜在地预防全身性炎症和其他与酒精引起的肠道屏障功能障碍相关的并发症。
这些见解不仅限于酒精相关肠道疾病，还可能对其他肠道健康状况有更广泛的应用。内源性大麻素系统已知会影响肠道运动、免疫功能和微生物群组成，其在肠道通透性中的作用表明，CB1R抑制可能对其他以肠道通透性增加为特征的疾病（如炎症性肠病和代谢性疾病）有益。
然而，该研究也指出了某些局限性。虽然CB1R抑制有效地预防了酒精引起的肠漏，但并未显著影响代谢参数或肝病进展。这表明，尽管肠漏在酒精相关健康问题中起作用，但在肝病和代谢功能障碍的发展中还有其他机制在起作用。
未来的研究将探索结合CB1R抑制剂与其他治疗策略是否能提供更全面的保护，防止酒精引起的器官损伤。此外，还需要进一步研究以评估CB1R拮抗剂在临床环境中的长期安全性和有效性。
这项开创性的研究推进了我们对肠道对酒精反应的理解，并为靶向治疗开辟了新的途径。通过确定CB1R是酒精引起的肠道通透性的关键介质，研究人员为可能有助于减轻暴饮对肠道健康的有害影响的药物干预铺平了道路。
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