日本研究人员发现了一种表观遗传酶——SETD1B，它是侵袭性急性髓系白血病（AML）的关键驱动因素。这一发现可能为未来针对该癌症生物学机制的新治疗策略铺平道路。
急性髓系白血病是一种快速进展的血液和骨髓癌症。尽管化疗和靶向治疗的进步改善了一些患者的预后，但许多AML病例，尤其是那些携带FLT3-ITD等基因突变的患者，仍然对治疗具有抗性。
来自日本千叶大学（Chiba University）的研究团队希望了解这些侵袭性白血病背后的驱动因素。他们的研究聚焦于表观遗传调控因子SETD1B在支持癌细胞失控生长中的作用。
“携带FLT3-ITD突变的AML患者通常对现有疗法反应不佳。我们的研究表明，表观遗传调控因子SETD1B蛋白通过促进致癌基因MYC的表达来支持AML的侵袭性细胞增殖。”该研究的首席教授星井隆之（Takayuki Hoshii）表示。
表观遗传学与AML：SETD1B的作用
这项研究集中于一种名为H3K4me3（组蛋白H3赖氨酸4三甲基化）的生化过程。该过程通过改变DNA在细胞中的包装方式来调节基因活性，而不会改变遗传密码。在先前的研究中，高H3K4me3水平与混合谱系白血病重排（MLL-r）AML相关。然而，H3K4me3与FLT3-ITD AML之间的联系仍不明确。
通过基因筛选技术，研究人员确定SETD1B是负责这种表观遗传修饰的基因。通过向组蛋白添加甲基基团，SETD1B促进了MYC基因的活性。MYC是一种当过度表达时会驱动癌症的基因。
该模型展示了SETD1B如何扩增H3K4me3表观遗传标记并上调MYC表达，从而推动FLT3突变AML的细胞因子非依赖性生长。（图片来源：日本千叶大学星井隆之博士）
阻断SETD1B减缓癌症生长
为了测试SETD1B对AML进展的影响，研究团队使用CRISPR基因编辑技术删除了其催化域——即负责进行H3K4me3修饰的蛋白质部分。这使他们能够观察到当SETD1B的表观遗传功能被关闭时会发生什么。
结果表明，当SETD1B受到干扰时，携带FLT3-ITD或NrasG12D突变的AML细胞显著减少了生长。同时，MYC通路基因也被下调，表明癌细胞无法再依赖MYC来维持其扩展。
“H3K4me3的广度对于转录一致性至关重要，而MYC表达似乎高度依赖于转录延伸的质量和数量。”星井博士解释道，“理解SETD1B在维持这一表观遗传标记中的作用对于开发白血病亚型和其他MYC驱动癌症的生物标志物及疗法至关重要。”
未来疗法的基础
为进一步确认SETD1B的影响，研究人员将Myc基因重新引入缺乏SETD1B的白血病细胞中。虽然这部分恢复了细胞生长，但并未完全逆转效果——这意味着SETD1B除了激活MYC外还控制着其他关键过程。
这项研究为靶向治疗提供了新机会。一个潜在候选药物是Chaetocin，一种已知的相关甲基转移酶抑制剂。尽管它尚未针对SETD1B特异性设计，但可以作为开发选择性破坏SETD1B功能药物的起点。
通过测量SETD1B活性，临床医生未来或许能够识别哪些患者最有可能从这类治疗中受益。
AML患者的新希望
随着科学家继续探索侵袭性白血病的治疗方法，针对癌细胞表观遗传机制成为一种新颖且富有前景的策略。这项最新研究不仅揭示了FLT3-ITD AML的新弱点，还强调了表观遗传调控在癌症进展中的广泛重要性。
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