科学家们首次系统地研究了化疗对健康组织的遗传影响。
来自威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、剑桥大学（University of Cambridge）、剑桥大学医院NHS基金会信托（Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, CUH）及其合作者的研究团队分析了23名接受过多种化疗患者的血细胞基因组。这些患者年龄跨度从儿童到老年人不等。
研究结果于2025年7月1日发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）期刊上。研究人员指出，并非所有化疗药物都会导致健康血液中的突变和早衰现象。
作为“癌症大挑战”（Cancer Grand Challenges）团队Mutographs的一部分，研究人员发现了与特定化疗药物相关的新DNA损伤模式，即所谓的“突变特征”。
研究人员建议，通过全基因组测序揭示的化疗对健康的遗传影响，可以指导未来的选择，为患者提供更少损害健康组织的有效化疗方案。
化疗是一种抗癌症治疗方法，通过杀死癌细胞起作用。它是一种全身性治疗手段，可以通过单一药物或多种药物联合使用进行施治。在发达国家，据估计约有10%的人口在其一生中曾因癌症或其他疾病接受过化疗。
尽管化疗可能对健康、非癌性组织产生长期副作用，并与继发性癌症的风险增加有关，但这些副作用背后的生物学机制尚不完全清楚。
借助新的基因组技术，研究人员能够探索正常细胞中的突变，并开始调查化疗对健康组织造成的DNA损伤的程度及其长期后果。
在一项新研究中，科学家着手研究化疗对健康血液的影响。桑格研究所、剑桥大学、CUH及其合作者选择研究血液的原因在于其易于采样以及能够在实验室中培养血液的能力。此外，正常血液中的突变数量在不同个体之间非常一致，这为观察接受过化疗的个体是否有更多突变提供了一个良好的基线。
研究人员对23名年龄在3岁至80岁之间的个体进行了血细胞基因组测序，这些个体曾因各种血液和实体瘤癌症接受过多种化疗。大多数患者在剑桥的Addenbrooke医院接受治疗，并接受了多种化疗药物的联合治疗。他们总共接触了21种来自所有主要化疗类别的药物，包括烷化剂、铂类药物和抗代谢物。研究结果还与9名从未接受过化疗的健康人的基因组数据进行了比较。
通过对全基因组序列数据的分析，研究团队发现许多类型的化疗药物（但并非全部）确实会在正常血细胞中产生更多的突变。例如，一名3岁因神经母细胞瘤（一种神经组织癌症）接受治疗的患者，其突变数量超过了未接受化疗的80岁老人。
通过研究DNA损伤模式（即突变特征），研究人员发现不同的化疗药物具有不同的突变特征，并确定了在化疗治疗患者中发现的四种新突变特征。
例如，研究人员发现一些铂类药物，如卡铂（carboplatin）和顺铂（cisplatin），会导致极高的突变数量，而同一类药物中的其他药物，如奥沙利铂（oxaliplatin），则不会。
研究人员建议，如果这些药物在癌症治疗中可以互换使用，并假设它们具有相同的疗效，那么这种遗传信息可以被纳入考量，以选择副作用较小的化疗方案。
研究团队还在化疗对造血干细胞群（生成血液的细胞群）的影响方面取得了新发现。
在正常衰老过程中，造血干细胞因携带“驱动”突变的细胞克隆扩增而导致多样性减少。而化疗会导致类似的变化，但会提前出现在一些中年人身上。特别是接受过化疗的儿童，他们的血液似乎提前老化，这可能会增加日后患继发性癌症的风险。
科学家建议，基因组数据可以帮助为儿童选择能最小化这种早衰现象的化疗方案，而基因组技术则可以监测生命后期的进一步变化。
“这是首次针对化疗对健康组织（在此案例中为血液）的遗传影响进行系统性研究。我们发现，有些（但不是所有）化疗药物会导致正常血液中的遗传突变和早衰。这项研究为未来研究化疗对许多其他正常组织的影响奠定了基础，包括在更大规模患者群体中开展多种组织采样前后的研究。这一全面视角将揭示不同化疗方案的完整影响范围，并帮助我们优化患者的长期健康。”
——Emily Mitchell博士，第一作者，威康桑格研究所，CUH临床医生
“我们在这里看到的化疗效果——突变数量增加和健康血液的早衰——合理解释了额外癌症风险升高以及患者未来耐受进一步治疗能力下降的原因。鉴于对于许多癌症而言，化疗药物可以用其他药物替代以达到类似效果，我们希望此类基因组数据能够指导未来治疗计划的优化，从而提供疗效显著且副作用更小的化疗方案。”
——Jyoti Nangalia博士，共同资深作者，威康桑格研究所，CUH血液科顾问医生
“这项重要研究帮助我们更好地理解了一些化疗药物如何影响健康细胞以及癌细胞。虽然如今许多癌症可以通过精准疗法靶向治疗，但化疗仍然是治疗某些癌症的关键方法，每年挽救无数生命，因此患者继续遵循医生推荐的治疗至关重要。与此同时，像这样的研究对于帮助科学家改进未来的癌症治疗至关重要——不仅使其更加有效，而且对癌症患者更加安全。”
——David Scott，癌症大挑战项目总监
“我相信这项研究的结果对化疗用于治疗癌症患者的方式具有重要意义。我们一直在寻找更好的治疗方式，并尽量减少毒性全身性治疗的副作用。我希望这项研究及其未来研究的基因组信息能够指导化疗药物的选择，并推动其在临床实践中的应用。”
——Mike Stratton爵士教授，Mutographs团队负责人及共同资深作者，威康桑格研究所
参考文献： Mitchell E, Pham MH, Clay A, 等. 化疗对正常血细胞的长期影响. 《自然遗传学》，2025:1-11. doi: 10.1038/s41588-025-02234-x
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