特发性慢性脑积水患者认知功能障碍进展至痴呆与顶枕部及颞叶扩大平行：一项回顾性队列研究Frontiers | Progressive Cognitive Impairment Evolving to Dementia Parallels Parieto-Occipital and Temporal Enlargement in Idiopathic Chronic Hydrocephalus: A Retrospective Cohort Study

特发性慢性脑积水患者认知功能障碍进展至痴呆与顶枕部及颞叶扩大平行：一项回顾性队列研究

Paolo Missori¹*，Antonio Currà²

¹罗马"萨皮恩扎"大学罗马翁贝托一世综合医院神经外科，罗马，意大利

²罗马"萨皮恩扎"大学波洛蓬蒂诺泰拉奇纳A.菲奥里尼医院医外科科学与生物技术系神经科，泰拉奇纳，意大利

对于有症状患者或无症状受试者脑室系统进行性扩大的了解甚少。在最终手术治疗前，我们评估了一组极为罕见的特发性慢性脑积水(ICH)患者(n=11)的临床和影像学特征，这些患者伴有进展为痴呆的认知功能障碍；同时还评估了一组极为罕见的无症状或轻微症状成人(AMSA)脑室扩大患者(n=10)。我们通过测量埃文斯指数(Evans' index)、顶枕比例和颞叶比例，以及它们的进展百分比，量化了脑室前角、枕角和颞角随时间的变化。脑室系统在ICH痴呆患者和AMSA中均会随非常长期而扩大。在AMSA中，额叶扩大占主导地位，而痴呆患者则表现出显著的顶枕部(p=0.00)和颞叶(p=0.00)扩大，且进展速度比AMSA更快(p=0.00)。在ICH中，认知功能障碍的进展与脑室顶枕部和颞角扩大平行。本研究的局限性包括回顾性性质、神经心理学测试使用不统一、由于极为严格的纳入标准导致样本量小，以及无法确定确切的进展速率。

引言

衰老过程中脑室系统的进行性扩大是脑实质中的常见发现。在多种神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病和进行性核上性麻痹，以及血管性痴呆(VD)中，脑室系统也会进行性扩大，特发性慢性脑积水(ICH)也不例外。尽管有特定的神经系统表现，但所有这些疾病都有一些共同的临床症状，如认知功能障碍、步态障碍和尿道括约肌异常。在ICH中，脑室扩大同时维持正常脑脊液(CSF)压力(即所谓正常压力脑积水)，这三种症状的共存构成了神经系统表现(即Hakim三联征)(1)。

在ICH中伴随脑室扩大的临床症状中，最令人担忧的是认知功能障碍，在未经治疗的患者中，认知功能障碍会进展并可能发展为痴呆。因此，ICH被视为一种可治疗的痴呆形式，使医生能够识别并由外科医生治疗这种神经系统疾病变得至关重要。当考虑到ICH在60岁以上人群中很常见，且保守估计表明特发性正常压力脑积水的患病率为21.9/100,000，发病率为3.74/100,000时(2, 3)，脑积水患者痴呆进展的临床相关性就显而易见了。

计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等神经影像学检查对于识别脑室扩大至关重要。埃文斯指数(EI)是通过将前角最大宽度除以前角水平颅骨内板最大宽度来确定的，是脑积水放射学诊断的关键指标(4)。国际指南建议将EI值>0.3用于ICH的诊断(5, 6)。

遗憾的是，仅诊断脑积水不足以识别可能从治疗中受益的患者，因为目前尚不清楚脑室扩大何时变得有症状，也不清楚慢性脑积水如何导致痴呆。由于早期分流治疗比晚期分流治疗对三联症状更有效(7)，因此临床上非常有用的是能够可靠预测哪些无症状成人将发展为ICH，和/或哪些ICH患者将发展为痴呆。

材料与方法

在这项为期8年(2002-2010年)的回顾性队列研究中，我们根据神经影像学证据招募了21名极为罕见的研究参与者，这些证据显示当前或既往(至少4年前进行的脑部扫描)存在脑室扩大，定义为EI≥0.3。所有受试者在最终手术治疗前均进行了分析，并根据Hakim三联征中是否存在神经系统症状进行分组。首先，受试者被分类为认知功能受损或认知功能完整。认知功能障碍定义为存在以下一种或多种情况：精神运动迟缓、近期事件回忆受损、执行功能障碍(即多步骤程序、工作记忆或抽象形成障碍)，或行为或人格改变。作为"患者"入组的研究对象在神经科中心被诊断为可能患有阿尔茨海默病、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆(VD)或伴有痴呆的运动障碍(MD-D，包括帕金森病痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等)，以及维生素B12缺乏、甲状腺功能障碍或其他神经退行性疾病，但诊断为阴性或不确定。所有认知功能受损患者都在他们所在的神经科中心(这些中心将患者转诊给我们是因为脑室扩大)进行了神经心理学测试[包括简易精神状态检查(MMSE)、额叶评估量表、雷伊15词即时和延迟回忆(替代形式)、威斯康星卡片分类测试、连线测试、注意矩阵、类比测试、正背向数字广度任务等]，测试环境和疾病阶段各不相同。由于本工作的目的是识别和粗略量化未被归类为痴呆疾病的患者的认知功能障碍，我们决定只包括在所有受试者中进行的MMSE分数(8)。每位认知功能受损患者被评定为严重(<10分)、中度(10-19分)或轻度(20-24分)认知功能障碍。认知功能完整的受试者MMSE评分>26。所有参与者进一步根据是否存在步态障碍或尿道括约肌异常进行分类，这些神经系统症状常见于表现为脑室扩大的疾病，但在ICH中特别共存。如果受试者表现出以下两种或更多体征，则诊断为步态障碍或步态不稳：步高降低、步长减少、步频降低/行走速度慢、行走时躯干摇摆增加、站立基底加宽、行走平衡受损、自发或诱发的后退、冻结现象、串联步态异常(8步>2次矫正)。当受试者只能在帮助下行走或坐轮椅时，诊断为更严重的步态障碍。当存在急迫排尿或尿失禁时，诊断为尿道括约肌异常(表1)。

当脑室扩大伴随至少两个与Hakim三联征相关的神经系统体征和症状时，受试者被诊断为"ICH"患者(5, 6)。当脑室扩大存在但无症状或仅有一个与三联征相关的非认知轻微症状(例如，受试者独立生活，日常活动无限制)时，受试者被诊断为"无症状或轻微症状成人"(AMSA)。

排除标准如下：先天性脑积水、中枢神经系统(CNS)出血、静脉窦血栓形成、中枢神经系统感染和阻塞性病变病史。我们还排除了认知功能障碍加脑室扩大的患者，其临床进展、相关神经系统特征和神经影像学数据提示或表明除ICH外的痴呆疾病。

为入组采用的极为严格的临床和放射学标准显著限制了研究参与者的数量，从而导致样本量为便利样本。受试者罕见是因为扩大的脑室系统通常伴随神经系统体征或症状；患者罕见是因为认知功能受损且脑室扩大但对可能痴呆疾病标准呈阴性的受试者稀少。

脑部扫描在不同的神经影像中心进行，所有中心都使用标准化的图像采集技术。沿眶耳线定向的轴向脑切片，使不同患者的脑结构解剖具有可比性。使用在两个时间点Tlast和Tprevious收集的神经影像数据，我们通过将前角最大宽度除以前角水平Monro孔处颅骨内板最大宽度来计算EI值(图1A)。我们还计算了两个额外的指标，这是本研究定义的。第一个指标是脑室顶枕比例(POR)，即枕角在房室处最大宽度与同一水平颅骨内板最大宽度的比值(图1B)。第二个指标是脑室颞叶比例(TR)，即颞角在海马最大凸度水平的最大宽度与同一水平颅骨内板最大宽度的比值(图1C)(表2)。对于所有三个指标，即EI、POR和TR，我们还使用公式[(Indexlast − Indexprevious)/随访月数] × 12 × 100计算了每年的进展百分比(%PR)。对六名认知功能障碍患者和四名无症状受试者进行了脑池造影或MRI的CSF流动研究。结果对CSF流动动力学的任何明显改变都不具结论性，因此从研究中排除。

我们使用Windows版本10统计软件包(StatSoft Inc.，OK，USA)进行所有分析。我们对变量进行单独方差分析(ANOVA)，组间因素为"组"(患者和无症状受试者)，重复测量因素为"时间"(最后和先前)。%PR值进行组间多变量ANOVA分析，因素为"组"。Tukey诚实显著差异检验用于事后分析。p值<0.01被认为具有显著性。

结果

所有认知功能受损患者也有步态和尿道障碍，因此被标记为"ICH-CI"(即ICH-认知功能受损；n=11)。测量CSF开放压力后，他们都符合可能iNPH的诊断标准。根据MMSE评分，三名ICH-CI患者有严重认知功能障碍(MMSE<10分)，五名患者有中度认知功能障碍(MMSE 10-19分)，三名患者有轻度认知功能障碍(MMSE 20-24分)。

认知功能完整的受试者(MMSE评分>26，n=10)无症状或轻微症状(10人中有5人有非常轻微的步态障碍或尿道括约肌异常)，所有人均能独立生活，日常活动无限制。

在Tlast和Tprevious两个时间点进行的扫描之间的时间间隔从48到385个月不等(平均时间111.4个月)。受试者在Tlast进行临床检查，而Tprevious的临床状况则基于受试者及其亲属的回忆记录(表1)。

ICH-CI患者

在ICH-CI患者中(在Tlast的平均年龄，72.4±7.5岁；在Tprevious的平均年龄，65.3±8.6岁；6名女性)，Tlast的临床特征如表1所示。在Tprevious，最初症状是精神状态的细微变化，如短期记忆丧失、反应迟缓、反应减少和新发焦虑。这些症状都被亲属报告为意外的行为变化。从Tprevious到Tlast，患者通常表现出恶化的神经系统状况，认知功能、步态障碍和括约肌异常有不同程度的下降。

在Tlast，ICH-CI组(CT，n=4；MRI，n=7)的平均EI为0.34±0.036(范围0.28-0.40)，平均POR为0.61±0.04(范围0.55-0.67)，平均TR为0.16±0.06(范围0.07-0.30)(表2)。在Tprevious(平均随访86.64±28.77个月，范围54-142个月)，ICH-CI组的平均EI为0.31±0.03(范围0.25-0.36)，平均POR为0.54±0.04(范围0.48-0.62)，平均TR为0.07±0.03(范围0.04-0.14)。

无症状或轻微症状成人

在Tlast脑部影像学研究中偶然发现脑室扩大的AMSA中(在Tlast的平均年龄，66.30±11.4岁；在Tprevious的平均年龄，55.50±12.8岁；2名女性)，平均EI(CT，n=5；MRI，n=5)为0.37±0.03(范围0.31-0.44)，平均POR为0.58±0.06(范围0.50-0.68)，平均TR为0.10±0.06(范围0.04-0.22)。在Tprevious(平均随访138.60±97.24个月，范围48-385个月)，平均EI为0.34±0.05(范围0.27-0.45)，平均POR为0.54±0.06(范围0.44-0.64)，平均TR为0.08±0.05(范围0.02-0.16)(表2)。

从Tprevious到Tlast的组间比较

对EI值的方差分析显示时间因素的主效应[F(1, 19) = 26.23, p = 0.00]。事后分析表明，EI在Tprevious到Tlast期间在AMSA和ICH-CI患者中均增加(图2，左侧面板)。存在边际显著的组效应[F(1, 19) = 3.7, p = 0.07]，表明AMSA的EI值高于ICH-CI患者。

对POR值的方差分析显示时间因素的主效应[F(1, 19) = 81.12, p = 0.00]，以及组与时间的显著交互作用[F(1, 19) = 6.20, p = 0.02]。事后分析表明，POR在两组中均从Tprevious增加到Tlast，但ICH-CI患者中的POR增加比AMSA更多(图2，中心面板)。

对TR值的方差分析显示时间因素的主效应[F(1, 19) = 59.51, p = 0.00]以及组与时间的显著交互作用[F(1, 19) = 17.65, p = 0.00]。事后分析表明，TR在两组中均从Tprevious增加到Tlast，但ICH-CI患者中的TR增加比AMSA更多(图2，右侧面板)。

对每个指数的%P的方差分析显示组因素的主效应[Wilks λ = 0.46578, F(3, 17) = 6.4992, p = 0.00396]。事后分析表明，POR(p = 0.01)和TR(p = 0.0002)，但不是EI(p = 0.07)，在ICH-CI患者中比在AMSA中进展更快(图3)。

讨论

在这项临床回顾性放射学观察研究中，我们发现脑室系统在ICH-CI患者和AMSA中均会随非常长期而扩大。脑室扩大的程度和速度在两组中有所不同，即有神经系统症状的个体与无神经系统症状的个体相比。在AMSA中，额叶脑室扩大最明显，而ICH-CI患者则表现出显著的顶枕部和颞叶扩大。脑室扩大的速率在组间(ICH-CI vs. AMSA)和脑室系统不同部位均有所不同。顶枕部和颞叶扩大在ICH-CI患者中比在AMSA中进展更快，而额叶扩大进展在两组中相似。脑室变化可以通过测量两个新的简单且普遍适用的放射学指标POR和TR来轻松跟踪，这两个指标在识别将发展为痴呆的脑积水患者方面比EI更可靠。

我们报告，脑室扩大在不同脑区有所不同，并与不同的临床模式相关。在ICH-CI患者最终手术治疗前，神经功能下降(即运动、括约肌和认知)随时间与脑室系统扩大平行，尽管这种关联的潜在机制仍不清楚。CSF动力学可能是这一现象的重要因素。

在人脑中，帕斯卡原理预测脑室大小将终生保持不变，这解释了为什么CSF压力在脑室系统和蛛网膜下腔中是均匀的(没有流动，只有扩散)(9, 10)。改变CSF吸收的生理或病理条件可能导致CSF脑室内平均体积和压力的轻微变化。由于脑室系统的可变解剖结构，其组织为连续腔室，可以在脑室和脑室外腔内产生压力微梯度。这些微梯度导致CSF流动(11, 12)，导致众所周知的MRI发现，即CSF流空，其中CSF压力最小(13, 14)。

如果病原体触发持续的生理反应，则脑室大小和脑室外腔(如Sylvian池)可能会轻微但渐进地增加，从而产生"内"和"外"脑积水(15, 16)。

在我们的ICH-CI患者中，进行性认知功能障碍与顶枕部和颞叶扩张平行。这一观察结果与ICH患者脑血流研究一致，表明顶枕部脑区的低灌注与痴呆严重程度相关(17-19)。由于痴呆的病理主要涉及顶颞枕交界处的神经结构，扩大的脑室与邻近脑区功能障碍之间的拓扑关系提出了一个问题：脑室扩大是由于脑积水还是"ex vacuo"变化所致。尽管这可能代表神经学实践中的鸡与蛋难题(3, 20)，但我们提出，在至少部分发展为痴呆的ICH患者中，这种拓扑关系是因果关系，可能依赖于对脑室壁施加的CSF张力。在这些ICH-CI患者中，脑室微梯度和流动——以及由CSF循环操作的清除机制变化——是神经退行性异常的"原动力"，而不是后果，这些异常最终导致痴呆(18)。这与经常伴随神经退行性疾病和正常衰老的脑室扩大有主要区别。至少在一些ICH-CI患者中，内脑积水先于并大于外脑积水，而在神经退行性痴呆疾病中，脑室扩张和皮层蛛网膜下腔扩大是同时发生的。我们推测，在这些患者中，从无症状脑室扩大到慢性脑积水伴痴呆的疾病谱是进行性脑脊液动力学疾病的结果。在这种情况下，干预因素改变了与年龄相关的CSF动力学变化，从而影响与脑室内外空间相邻的神经结构功能，可能通过诱导可逆性神经元损伤，当病理CSF循环得到纠正时，这种损伤有可能恢复(21)。

在这项研究中，我们发现POR和TR与认知功能障碍成正比，是比EI更有用的指标，可用于识别具有进展为痴呆的认知功能障碍的ICH患者。William Evans引入EI比值来确定脑室大小的正常范围，并区分正常与脑积水患者(4)。当CT取代脑池造影用于诊断脑积水时，EI对这两种神经影像技术的可靠性得到了证明(22, 23)。目前，EI被认为是监测ICH成人额叶脑室扩张程度和进展的金标准(5, 6)。

由于研究设计是回顾性的，我们无法选择连续神经影像研究之间的时间间隔，也无法评估进展模式，但研究的目的正是评估进展本身。在我们的系列中，在Tlast没有痴呆患者的POR<0.55和TR<0.07。因此，我们建议这些值作为识别应严格监测的受试者的临界值，无论他们是否有症状。通过随时间监测EI、POR和TR的变化，具有进展性神经系统症状的患者可以避免补充的侵入性术前预后测试，并考虑进行手术干预。手术后，80%的患者临床改善，尽管值得注意的是，通过EI测量，他们的脑室系统大小保持不变(24, 25)。由于ICH-CI患者的脑室系统以非均匀方式扩大，最终手术治疗后，除了EI外，定期测量POR和TR可能有助于确定分流器的工作情况并支持决策。

最后，我们承认这项研究的一些局限性，即其回顾性性质、神经心理学测试使用不统一、由于极为严格的入组标准导致样本量减少、无法确定确切的进展速率。

结论

脑室系统在ICH和无症状脑室扩大中均会随非常长期而扩大。在发展为痴呆的ICH患者中，脑室系统进行性但非均匀地扩大，导致不成比例的顶枕部和颞叶扩张。脑室扩张最好通过测量EI、POR和TR来监测。所有具有POR>0.55和TR>0.07的无症状脑室扩大成人应进行临床和放射学随访，以防止延迟诊断和治疗。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

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关键词：痴呆，脑积水，流体动力学，特发性，脑室

引用：Missori P和Currà A (2015) 特发性慢性脑积水患者认知功能障碍进展至痴呆与顶枕部及颞叶扩大平行：一项回顾性队列研究。Front. Neurol. 6:15. doi: 10.3389/fneur.2015.00015

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