在过去的70年里，肼屈嗪（hydralazine）一直是医学中不可或缺的工具——它是对抗危及生命的高血压的前线防御，尤其是在孕期。尽管它扮演着重要角色，但一个基本的谜团一直存在：没有人知道它的"作用机制"——本质上说，就是它在分子层面如何工作，这有助于提高疗效、安全性和治疗范围。
宾夕法尼亚大学的医师科学家Kyosuke Shishikura表示："肼屈嗪是有史以来最早开发的血管扩张剂之一，至今仍是子痫前期（一种占全球孕产妇死亡5%至15%的高血压疾病）的一线治疗方法。它来自药物发现的'前靶点'时代，当时研究人员首先依靠在患者身上观察到的效果，然后才尝试解释其背后的生物学原理。"
现在，Shishikura、他在宾大的博士后导师Megan Matthews及其合作者解决了这个长期存在的谜题。
在发表于《科学进展》（Science Advances）的一篇论文中，他们揭示了肼屈嗪的作用机制，并在此过程中，揭示了高血压疾病和脑癌之间意外的生物学联系。这些发现强调了长期确立的治疗方法如何能揭示新的治疗潜力，并可能有助于设计更安全、更有效的孕产妇健康和脑癌药物。
Matthews说："子痫前期影响了我家族中几代女性，并继续在美国不成比例地影响黑人母亲。了解肼屈嗪在分子层面如何工作，为妊娠相关高血压提供了更安全、更有选择性的治疗方法——可能改善对风险最大的患者的治疗效果。"
肼屈嗪阻断一种氧感应酶
研究团队发现，肼屈嗪阻断一种称为2-氨基乙硫醇双加氧酶（2-aminoethanethiol dioxygenase，ADO）的氧感应酶——这是一种告诉血管何时收缩的分子开关。
Matthews说："ADO就像一个警报钟，一旦氧气开始下降就会响起。身体中的大多数系统都需要时间；它们必须复制DNA、制造RNA并构建新的蛋白质。ADO跳过了所有这些。它在几秒钟内翻转一个生物化学开关。"
肼屈嗪通过结合并阻断ADO发挥作用，这意味着它有效地"静音"了那个氧气警报。一旦这种酶被沉默，它通常会降解的信号蛋白——称为G蛋白信号调节因子（RGS）——保持稳定。
Shishikura表示，RGS蛋白的积累告诉血管停止收缩，有效地覆盖了"挤压"信号。这降低了细胞内钙水平，他称之为"血管张力的主调节器"。随着钙水平下降，血管壁中的平滑肌放松，导致血管扩张和血压下降。
从子痫前期到脑癌：共同靶点
Shishikura解释说，在这项研究之前，癌症研究人员和临床医生已经开始怀疑ADO在胶质母细胞瘤中的重要性，因为肿瘤通常必须在极低氧的环境中生存。ADO及其代谢产物水平升高与更侵袭性的疾病有关，这表明关闭这种酶可能是一种强有力的策略，但没有人有好的抑制剂来测试这个想法。
为了看看肼屈嗪是否是一个候选药物，Shishikura与德克萨斯大学的结构生物化学家密切合作，他们使用X射线晶体学（一种高分辨率成像技术）来可视化肼屈嗪与ADO的金属中心结合，以及与佛罗里达大学的神经科学家合作，测试该药物对脑癌细胞的影响。
他们发现，调节血管收缩的ADO通路也帮助肿瘤细胞在低氧环境中生存。与旨在直接杀死所有细胞的化疗不同，肼屈嗪破坏了这种氧感应循环，触发胶质母细胞瘤细胞的细胞"衰老"，或处于休眠、不分裂状态，有效地暂停生长而不引发进一步的炎症或耐药性。
解锁其他救命治疗的潜力
他们的发现强调了长期确立的治疗方法如何能揭示新的治疗潜力，并可能有助于设计更安全、更有效的孕产妇健康和脑癌药物。
他们表示，下一步是进一步推进化学研究，开发更具有组织特异性的新ADO抑制剂，并更好地穿过或利用血脑屏障的弱点，以便强力打击肿瘤组织，同时保护身体其他部分。
Matthews还在努力通过揭示经过临床测试的长期已知治疗方法的机制，继续设计下一代医疗解决方案。
Matthews说："一种古老的心血管药物最终教会我们关于大脑的新知识，这种情况很少见，但这正是我们希望发现更多的——可能预示着新解决方案的不寻常联系。"
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