在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的早期发展阶段，神经元内的DNA开始显示出脆弱的迹象。
双链断裂——即DNA梯子的两条"腿"在同一位置断裂——是一个严重的问题，可能导致细胞死亡或失控。
在神经元中，阿尔茨海默病患者发生这些断裂的频率远高于普通人群，这表明它们可能与疾病的症状有关。
科学家们最近才开始研究DNA断裂和炎症如何导致阿尔茨海默病。
例如，2022年发表的一项研究使用阿尔茨海默病小鼠模型表明，具有双链断裂的神经元可以在大脑中触发免疫反应，使小胶质细胞发炎。
当DNA分子的两条链断裂时，细胞可能会发生严重问题。(circotasu/iStock/Getty Images)
小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——的慢性激活是阿尔茨海默病的核心部分，2020年科学家建议，"可以在AD（阿尔茨海默病）发展轨迹的各个点进行调控，以预防或改变疾病进展。"
现在，发表在《FEBS Open Bio》上的一项新研究背后的神经科学家表示，他们已经找到了一种方法，使用一种已在健康男性中通过1期安全性和耐受性试验的药物来实现这一目标。
这种名为KCL-286的药物可以口服，并能轻松穿过血脑屏障。它通过激活视黄酸通路中的特定蛋白质来刺激神经生长。
它最初是为治疗脊髓和神经损伤而开发的，这些应用的测试仍在进行中。
但开发该药物的团队认为它也可能对阿尔茨海默病有潜力。
而且，由于安全性测试已经完成，这种潜力可能很快就能实现。
"这将大大缩短新药开发所需的多年传统时间线，"参与新研究和原始药物开发的伦敦国王学院神经科学家Jonathan Corcoran表示。
Corcoran和他的同事在雄性小鼠上测试了这种药物，这些小鼠经过基因改造，大脑中会产生过量的β-淀粉样蛋白斑块，情况类似于阿尔茨海默病。
三只这些阿尔茨海默病模型小鼠（称为Tg2576小鼠）从15个月大开始，每周注射三次KCL-286，直到它们达到18个月。
另一组Tg2576小鼠在同一时间表上接受了无效注射；同时，另外三只没有基因改造的小鼠也在相同条件下进行比较。
在18个月时，研究人员对所有小鼠实施安乐死，并收获它们的大脑，在显微镜下进行更详细的检查，使用各种染色溶液来突出显示不同种类的活性蛋白质和分子。
接受KCL-286注射的小鼠的双链断裂修复得到了极大改善。
这部分是因为该药物提高了DNA修复因子BRCA1的产生，BRCA1已知可以抑制癌症中的肿瘤（另一种双链断裂引起问题的情况）。
研究人员注意到，在未经治疗的阿尔茨海默病模型小鼠中，BRCA1的表达通常低于正常小鼠。
作者指出："这些发现可能反映了在更高级疾病状态下DNA修复通路的失败。"
但这对于本研究中使用的特定阿尔茨海默病小鼠模型来说并非如此。
研究团队写道："相反，在Tg2576小鼠中，我们观察到海马神经元中BRCA1明显出现了补偿性上调。"
这表明未经治疗的Tg2576小鼠的大脑仍在尝试（尽管不太成功）修复DNA损伤。
在用KCL-286治疗的小鼠神经元中，BRCA1明显更多，如海马体组织染色切片所示。NeuN（绿色）是一种用于突出神经元的染色剂，而DAPI（蓝色）用于突出DNA。(Hill等，《FEBS Open Bio》，2026年)
他们还发现证据表明，KCL-286使阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞"平静下来"，使其外观恢复到与无病小鼠更相似的状态。它似乎对星形胶质细胞也有类似的有益影响。
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伦敦国王学院的神经科学家Maria Goncalves参与了新研究和原始药物发现，她表示："我们的研究结果表明，KCL-286不仅针对DNA损伤，还减少了炎症，这两个过程在阿尔茨海默病早期发展阶段就已出现。"
"这凸显了它作为一种疾病修饰疗法的潜力，而不仅仅是解决症状。"
该研究发表在《FEBS Open Bio》上。
这篇文章由Michael Irving事实核查，Rebecca Dyer编辑。虽然我们为我们的流程感到自豪，但我们毕竟是人。如果您发现错误，请告知我们。
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