药物研发过程跨越十余年，一直面临一个持续性挑战：当产品进入市场时，早期开发阶段所使用的技术已经过时且成本高昂。然而，人工智能(AI)凭借其变革性潜力，有望弥合这一差距。本文深入探讨AI如何革新加速制药制造技术的采用，并为新分子提供市场准入。AI已经在药物发现的多个方面创造价值，例如获取新生物学知识、提高成功率以及改善市场预测与分析。过去十年间，AI驱动的药物发现行业显著增长，这得益于市场新进入者的涌现、大量资本投入以及技术的成熟。以ChatGPT等大型语言模型为基础的生成式AI近期成为热点话题，其在包括医学在内的各科学领域具有突破性进展的潜力。此外，随着生成式AI的兴起，一个令人兴奋的投资格局正在形成，风险投资公司热切支持专注于开发基于AI应用的初创企业。
制药技术开发与制造可以从大语言模型(LLM)生成式AI系统的应用中获益良多。在产品开发所需的12至15年期间，会产生并处理海量数据，不断解决问题，回答技术问题，运用科学知识做出决策，利用类似产品/工艺数据，并产生新知识。AI应用可以利用所有可用知识、文献和现有技术，整合新生成的数据和知识管理，提供新见解。这些模型可以在过程中不断学习。LLM是一种生成式AI，能够处理大量文本并基于识别的模式生成新文本。它非常适合协助开发科学家更高效、更快捷、更智能地完成开发工作。
拥抱增强技术平台
在制药制造中，迁移到改进的技术平台为提升患者安全性和产品可靠性提供了重大机遇。特别是在药物-设备组合产品、细胞和基因治疗(CGT)产品以及连续制造技术领域，AI可以成为关键催化剂。这一机遇的核心在于利用AI将最新的制药技术直接整合到产品制造中，以便在产品上市时使用，而非依赖早期开发阶段所采用的过时技术。在追求采用改进技术平台的过程中，患者安全必须始终放在首位。必须利用灵活的监管工具，例如ICH Q12，以便在产品上市前实施改进。质量源于设计(QbD)工艺开发经过细致的工艺表征，以及对每个工艺参数和属性影响的深入理解。因此，任何后续能够证明可进一步减少变异性并持续提供高质量产品的技术都应被采纳，并通过LLM收集的数据进行论证。
LLM应用
在小分子药物开发中，简化2期配方和制造工艺可带来显著效益。通过减少辅料和加工步骤，赞助方可实现相同水平的质量和疗效，同时提高加工效率并降低销售成本。多种因素影响最终药品的质量、安全性和疗效，如辅料选择、加工步骤和分析方法。利用广泛的分析和稳定性数据，LLM可以确认对质量特征没有负面影响。转向基于停留时间分布(RTD)的连续制造，而非一系列离散的单元操作，为提高效率和显著减少变异性提供了机会。AI在材料特性建模（如粉末流变学）方面可以发挥关键作用，实现对制造参数的精确控制和优化。AI现在还可以帮助设计多步有机合成，借助最先进的机器人技术和可重构反应平台（如流动化学）。
在从概念验证到关键临床研究的过渡阶段，探索新的细胞系和纯化工艺变得至关重要。赞助方追求更高的效率和疗效。在这种情况下，利用AI将大有裨益。赞助方可以利用AI引导的分析，全面评估所有可用数据，从而确定最佳细胞系和纯化技术。这有助于做出明智决策，促进选择最合适的细胞系和纯化工艺。AI还可以对具有相似形态的细胞系进行分类，并识别交叉污染的细胞，这在一项使用包含三个深度学习网络的新型AI平台的研究中得到了证明。活细胞成像和分析结合显微技术与强大的分析软件，也可用于通过敏感、实时的活细胞测量获取有意义的数据。
无论产品是内部开发、通过混合方法开发还是与合同开发与制造组织(CDMO)合作开发，制药行业都能实现效率提升。从每个新分子实体的初始阶段开始，就会生成各种测试方法、产品原型、过程中数据、放行分析数据、知识和工艺。收集、开发、记录和总结所有这些关键要素以加强监管申报至关重要。基于LLM的AI在制药工艺开发中的应用有助于提高制造工艺的效率和质量，降低成本并改善患者预后。将AI和机器学习(ML)整合到QbD工艺开发中，有助于实时了解导致变异性/偏差的变化如何影响产品质量。这些模型可以将大量数据转化为改进的工艺理解，并朝着规范性、创新性的制药开发过程迈进。几种AI解决方案可以适应新数据集或自动学习，并在工艺参数和工艺变量之间建立新的因果关系。
特定工艺数据的收集、管理和利用推动了制药制造中的AI革命。这些数据集将成为推进我们AI应用的基础。在自动化电子通用技术文档(eCTD)模块开发数据验证、监管申报和生命周期管理方面也存在额外机遇。已经构建了能够提取相关数据、自动生成监管文件、跟踪合规情况并利用数据驱动洞察进行主动监管管理以改善监管结果的应用程序。
总结
将AI成功整合到制药开发和制造中，需要与监管机构密切合作并致力于持续改进。基于LLM的AI系统已显示出巨大潜力，而美国食品药品监督管理局(FDA)已成为AI实施的积极合作伙伴，这一点已向行业传达。该机构最近呼吁在开发和制造中实施AI，强调了其促进创新和促进围绕采用的有意义对话的承诺。FDA指出，AI/ML与其他先进制造技术相结合，具有增强工艺控制、提高设备可靠性、监测早期预警、检测重复性问题和防止批次损失的潜力。
在接下来的十年中，预计在产品进行3期研究之前将发生重大技术进步。在1期和2期试验中，涉及的患者数量有限，不良反应的风险相对较低。然而，产品开发通常需要数年时间，才能在更大规模人群中用于3期研究。将药品技术的各个方面升级至当前标准，并利用AI支持的可比性评估来弥合与原始配方的差距，将为患者带来一系列益处，包括减少变异性、风险和成本。
参考文献
作者简介：
珍娜·斯佩斯(Jana Spes)，理学硕士，工商管理硕士，是一位在解决开发挑战方面具有广度和深度经验的技术运营专业人士。在她20多年的职业生涯中，曾在美国、欧洲和加拿大的全球公司担任领导职务，负责CMC开发、工艺放大、技术转移、验证和制造。她的思想领导力探索了创新者与CDMO之间的协作方式。斯佩斯已发表创新方法论，应用于FDA和ICH指南的产品开发中，旨在确保制造工艺的稳健性，并且是描述实施FDA验证指导方法的专利的发明人之一。
阿杰·巴巴·帕扎亚蒂尔(Ajay Babu Pazhayattil)，工商管理博士，是一位管理顾问，帮助客户在遵守全球监管合规要求的同时实现其业务目标。此前，他在主要CDMO和仿制药组织担任领导职位。他为关键整改和战略组织举措做出了贡献。帕扎亚蒂尔的博士研究《制药行业机器学习和人工智能策略》定量识别了影响制药制造行业中ML和AI启动、融合前景、投资回报率以及可能延迟这些技术的因素。
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