引言
皮肤病治疗正面临重大挑战，全球超过3000种已知皮肤病影响各年龄层人群，其影响范围从急性感染到慢性炎症性疾病（如银屑病和湿疹），甚至可能引发抑郁、焦虑等心理问题。皮肤癌更是具有致命风险的重大疾病。据欧洲27国最新调查显示，18岁及以上人群中有1.85亿人曾在12个月内患过某种皮肤病，凸显了该领域的医疗需求。与此同时，公众对改善皮肤质地和外貌的需求催生了巨大的市场潜力，推动了治疗和美容产品的创新研发。
最早商业化的纳米药物载体是脂质体基础纳米颗粒（LBN），如1986年兰蔻和迪奥推出的Niosomes®和Capture®脂质体。此后脂质体在皮肤病临床应用（如银屑病治疗）中广泛应用，因其具备生产成本低、包封效率高、可扩展性好且脂质成分与皮肤相容性强等优势。聚合物基纳米颗粒（PBN）则因可调控理化性质、控制释放曲线、化学多样性及高稳定性，在皮肤病研究中崭露头角。尽管这些载体各具优势，但脂质体存在稳定性差、批间差异大、循环时间短等问题，而聚合物纳米粒则面临扩展性差、生产成本高、依赖有机溶剂及载药能力低等挑战。为此，脂质-聚合物杂化纳米颗粒（LPN）作为融合二者优势的替代方案被提出，但其在皮肤病领域的应用潜力仍需系统评估。
结构类型与特性
LPN的药物递送功能依赖于脂质与聚合物组件的模块化集成，赋予其可调物理化学特性。聚合物提供机械强度和刺激响应性，脂质增强包封效率和生物相容性，这种双重特性在皮肤病应用中尤为重要。角质层作为皮肤的首要屏障，由角质细胞、角质桥粒和细胞外脂质基质构成"砖墙"结构，而LPN的亲脂性成分可有效破坏脂质有序排列，提升渗透性。此外，聚合物成分的结构多样性（如PLGA、PCL、壳聚糖等）与脂质类型（固态脂质、脂肪酸、胆固醇、磷脂）的广泛选择，使LPN可通过"乐高积木"式组装实现功能定制。当前LPN体系已扩展至九大类，包括经典聚合物核-脂质壳结构、仿生膜包覆LPN、核壳型中空脂质-聚合物杂化体系等。
制备方法进展
LPN制备技术经历了从传统二步法到新型一体化方法的演变。早期方法包括两步法制备、一步纳米沉淀法、单乳化-溶剂蒸发法等，近年来则发展出自组装、改良离子凝胶化、改良乙醇注射、薄膜水合法和热熔乳化等创新技术。其中热熔乳化法因可扩展性优势备受关注。本文提出更新的分类框架，将制备方法划分为传统与非常规两类，特别关注了针对皮肤病应用的新方法整合。
皮肤病应用
皮肤渗透机制
皮肤作为人体最大器官（平均表面积2平方米），其角质层（10μm厚）通过角质细胞、角质桥粒和脂质基质形成的"砖墙"结构，构成了药物渗透的主要障碍。纳米颗粒的透皮路径主要包括细胞间（亲脂性主导）、细胞内（亲水性路径）和毛囊附属器途径。LPN通过调节表面理化性质，特别是利用脂质成分与角质层脂质基质的相容性，可有效突破这一屏障。实验显示，LPN在穿透皮肤脂质基质方面表现优异，其渗透能力取决于纳米粒的尺寸（<100nm）、表面电荷（正电荷增强粘附性）及亲脂性。例如，包被磷脂的胶原多层脂质杂化囊泡（MCLV）可显著提升视黄醇在成纤维细胞中的生物相容性，其毒性比传统脂质体降低75%。
临床应用进展
在伤口治疗领域，壳聚糖-脂质混合微球通过整合NLC的创面愈合特性与壳聚糖的止血抗菌性能，使成纤维细胞体外划痕实验显示显著增强的创面闭合效果（较未处理组提升2倍）。在感染治疗方面，包载夫西地酸的LPN治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染烧伤创面时，可使最小抑菌浓度降低5倍，3天内细菌载量下降5.22 log CFU/mL，创面收缩率提升至68.70±3.65%。对于银屑病治疗，多种LPN体系（如壳聚糖-卵磷脂纳米粒、固体LPN）可实现药物在表皮层滞留量提升12倍（如丙酸氯倍他索），且通过调节释放曲线显著改善斑状银屑病小鼠模型的皮损评分（PASI评分降低60%）。值得注意的是，采用转铁蛋白受体靶向的LPN可实现药物在病变皮肤的特异性富集（正常皮肤渗透量的10倍），这在健康皮肤中未见此差异。
在皮肤癌治疗中，包载达卡巴嗪的LPN显示出比游离药物高4倍的皮肤渗透率（80.71±0.69% vs 20.34±1.74%），且对B16F1黑色素瘤细胞的IC50降低3倍（0.16 mg/mL vs 0.49 mg/mL）。在镇痛应用中，包载利多卡因的LPN可使药物皮肤渗透通量达65.4±3.1 μg/h/cm²，局部麻醉持续时间延长至30分钟（游离药物为10分钟），而包载罗哌卡因的LPN更是实现了36小时的长效镇痛（游离药物仅0.5小时）。
现存研究缺口
尽管LPN在皮肤病治疗中展现出显著优势，仍存在若干待解决问题：1）稳定性与多分散性挑战，超过半数研究报道了物理化学稳定性问题；2）有机溶剂依赖性带来的毒性风险，影响监管审批；3）制备工艺复杂性，仅1项研究展示了规模化生产可行性。此外，现有皮肤模型（从小鼠、大鼠到猪皮肤）的异质性，造成体外实验向临床转化的困难。部分研究甚至显示LPN制剂的透皮渗透过强，可能引发系统暴露风险。
未来展望
为实现LPN的临床转化，需在以下方面突破：1）标准化分类体系和制备方法，开发可扩展的绿色合成技术；2）开发智能响应型LPN（如pH敏感、热响应），以增强靶向性；3）通过专利布局推动技术转化，目前已知的1项专利（US 10,850,246 B2）展示了超小尺寸LPN（5-25nm）在pH响应释药方面的潜力。本综述呼吁学术界与工业界加强跨学科合作，开发更稳定、经济的LPN系统，推动皮肤病治疗范式革新。
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