减肥注射剂是近期流行的减重新趋势。Ozempic和Wegovy（司美格鲁肽）等药物效果显著，平均可使使用者减掉高达15%的体脂。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物，它模拟了我们进食后释放的天然肠道激素的作用。
这种肠道激素触发多种生理反应，在调节体重方面发挥重要作用，例如释放胰岛素帮助控制血糖水平、减缓胃排空（使我们更长时间保持饱腹感），甚至向大脑的饥饿中枢发出信号以抑制食欲。
然而，尽管GLP-1类药物效果显著，但并非所有使用者都能减掉大量体重。所谓的"无应答者"是指在使用最高耐受剂量治疗约六个月后，体重减轻不到5%的人。研究表明，约10%至30%的患者属于这一群体。
许多被归类为GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）无应答者的人，并未正确服用药物，或在达到充分治疗效果前就停止了治疗。研究显示，高达20%-60%的人在第一年内停止治疗，且该药物被广泛用于低于推荐剂量的情况。
某些代谢问题，如胰岛素抵抗（即人体细胞对胰岛素的反应减弱），也可能阻碍司美格鲁肽的作用。睡眠紊乱也可能抑制药物作用，因为睡眠不足会延缓人体自然GLP-1激素的释放。
服用其他药物的人，如可能导致体重增加的皮质类固醇和精神类药物（如抗抑郁药），也可能发现GLP-1类药物对他们的效果不佳。
但这些并非一个人被归类为无应答者的唯一原因。
有趣的是，性别可能在个人对这些药物的反应中发挥作用，研究表明服用司美格鲁肽的女性比男性减重效果更明显。
一项涉及超过23,000名患者的47项随机对照试验的综述发现，GLP-1类药物减重效果最显著的参与者是年轻、女性且未被诊断为糖尿病（因此胰岛素敏感性更好）的人群。
女性反应更好的一个原因可能是她们的雌激素水平较高。这种激素可改善胰岛素敏感性并刺激GLP-1分泌。
另一些人对GLP-1类药物反应不佳的原因在于其基因构成。
科学家已确定编码肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(PAM)的基因变体，似乎会导致GLP-1抵抗。约10%的人群携带这种基因变化。
携带这种基因变化的人循环GLP-1水平更高，但未产生预期的生物效应。这意味着需要更多的GLP-1激素才能在没有突变的人身上产生相同的反应。这表明对这种激素存在明显的抵抗。
一项研究了近28,000名服用GLP-1类药物的人的遗传学的研究，还发现了另一组受体基因GLP-1R和GIPR中的遗传问题。
这种遗传问题导致了体重减轻和副作用的差异。那些有这些遗传问题的人平均BMI和体重更高，更可能患有1型糖尿病和其他代谢问题。这种遗传差异可能解释了为何一些人在服用GLP-1类药物时无法减重。
另一个可能导致无应答的因素与肥胖本身的成因有关。我们的身体基于四种不同类型的饥饿运作。如果药物针对的不是一个人肥胖的主要原因，那么观察到的反应将会很小。
第一种是我们的基础慢燃饥饿，即身体绝对必须摄入的最低热量（也称为我们的代谢率）。另一种饥饿是"饥饿胃"，与真正的生理进食需求相关。我们的进食方式也可能受大脑驱动（称为"饥饿大脑"，即习惯性或压力性进食）或情绪驱动（称为"情绪饥饿"，即通过进食来应对感受）。
对于有情绪饥饿的患者，GLP-1类药物并不能解决导致其暴饮暴食的焦虑和抑郁的根本原因。根据日本进行的一项观察性研究，情绪性进食者在使用GLP-1类药物治疗时，体重变化往往不明显。
因此，对于与情绪饥饿作斗争并使用GLP-1类药物的人来说，结合认知行为疗法可能很重要。对于"饥饿胃"患者，高蛋白、高纤维饮食能增强药物效果。
对于"饥饿大脑"患者，转向替泽帕肽（商业名称为Mounjaro）等双受体激动剂可能有用，这类药物同时针对两种消化激素——GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。对于慢燃饥饿，阻力训练可以提高静息代谢率。
尽管减肥药物对许多人已被证明有效，但它们并非对每个人都有效这一事实表明，向精准肥胖医学发展至关重要。这将涉及分析患者的独特基因和生活方式模式，以匹配最适合的药物。虽然针对与无应答相关变异的基因检测目前并不常见，但它代表着帮助确保患者获得更有效疗法的下一步。
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