威尔康奈尔医学院的一项研究表明，在称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞中特定部位产生的自由基可能促进痴呆症的发展。该研究结果于11月4日发表在《自然代谢》杂志上，表明阻断这一部位可降低脑部炎症并保护神经元，这为包括额颞叶痴呆和阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病提供了一种新的治疗途径。
共同领导这项研究的威尔康奈尔医学院Feil家族脑与思维研究所额颞叶痴呆研究纳恩和斯蒂芬·斯威德副教授、Appel阿尔茨海默病研究所成员安娜·奥尔博士表示：“我对这项工作的转化潜力感到非常兴奋。我们现在可以针对特定机制，精准打击与疾病相关的精确部位。”
研究人员聚焦于线粒体——细胞内将食物转化为能量的代谢结构，该过程会释放称为活性氧（ROS）的分子。低浓度活性氧对细胞功能至关重要，但过量或不当产生则具有危害性。共同领导研究的威尔康奈尔医学院Feil家族脑与思维研究所神经科学研究助理教授亚当·奥尔博士指出：“数十年研究已证实线粒体活性氧与神经退行性疾病存在关联。”
鉴于这些病理联系，部分对抗神经退行性疾病的尝试集中于使用抗氧化剂清除这些化学物质。亚当·奥尔博士解释道：“但临床试验中测试的多数抗氧化剂均告失败。这种失败可能源于抗氧化剂无法在源头特异性阻断活性氧，且不干扰细胞代谢。”
亚当·奥尔博士在博士后研究期间致力于解决该问题：“我开发了一种独特的药物发现平台，可精准抑制线粒体单一部位的活性氧生成，同时不干扰其他线粒体功能。”研究人员据此鉴定出若干名为S3QELs（“续集”）的小分子，它们可能具备阻断活性氧的治疗潜力。
靶向源头
研究人员将目标锁定为复合体III——一个氧化代谢位点，该部位易将活性氧从线粒体释放至细胞其他区域，导致活性氧更易破坏关键细胞成分。
他们意外发现，活性氧并非源自神经元自身线粒体，而是由与神经元共同培养的支持细胞——星形胶质细胞产生。奥尔实验室研究生兼首席作者丹尼尔·巴内特表示：“当我们添加S3QELs时，仅在星形胶质细胞存在的情况下观察到显著的神经元保护作用。这表明复合体III产生的活性氧至少引发了部分神经元病理变化。”
进一步实验显示，将星形胶质细胞暴露于神经炎症分子或与痴呆症相关的蛋白质（如淀粉样蛋白β）等疾病相关因素后，其线粒体活性氧生成显著增强。S3QELs有效抑制了这种增长，而阻断其他潜在细胞活性氧来源则无效。
巴内特证实，活性氧会氧化与神经疾病相关的特定免疫和代谢蛋白，并影响数千个基因的活性，尤其是参与脑部炎症及痴呆症关联的基因。
这种高度特异性令人意外。“这些机制的精确性此前未被充分认识，尤其是在脑细胞中，”安娜·奥尔博士表示，“这表明存在一个高度精细的过程：特定触发因素诱导特定线粒体部位产生活性氧，进而影响特定靶点。”
特异性是关键
当研究人员将S3QEL活性氧抑制剂用于额颞叶痴呆小鼠模型时，发现它能降低星形胶质细胞活化、抑制神经炎症基因，并减少痴呆症患者常见的tau蛋白修饰——即使治疗在疾病进程启动后较晚阶段开始仍有效。S3QEL的长期治疗延长了小鼠寿命，且耐受性良好、无明显副作用，安娜·奥尔博士认为这归功于其独特特异性。
该团队正与威尔康奈尔医学院脑与思维研究所神经科学研究员、Appel阿尔茨海默病研究所成员苏巴什·辛哈博士合作，致力于将此类化合物开发为新型治疗药物。
同时，研究人员将继续探索疾病相关因素如何影响脑内活性氧生成，并计划检测与神经退行性疾病风险升高或降低相关的基因是否调控特定线粒体部位的活性氧产生。
“这项研究彻底改变了我们对自由基的认知，并开辟了众多新的研究方向，”亚当·奥尔博士表示。这些发现为炎症和神经退行性疾病研究提供了新途径，相关潜力已在期刊中重点阐述。
参考文献： Barnett D, Zimmer TS, Booraem C 等. 线粒体复合体III来源的活性氧放大星形胶质细胞的免疫代谢变化并促进痴呆病理. 《自然代谢》. 2025. doi: 10.1038/s42255-025-01390-y
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