俄勒冈大学研究人员测试了一种新型双药组合疗法，该疗法有望清除慢性伤口感染中难以治疗的细菌。
他们的研究成果于9月29日发表在《应用与环境微生物学》期刊上，阐明了开发更有效抗菌治疗方法的新途径，这些方法可促进慢性伤口愈合。此类治疗还有助于降低严重感染风险，例如可能引发截肢的糖尿病足溃疡。
这项由美国国立卫生研究院资助的研究，将两种已知物质组合使用——它们单独作用时对慢性伤口中顽固病原体（主要是铜绿假单胞菌）效果甚微。但通过在标准抗生素中添加小剂量氯酸盐分子，该组合在实验室中杀灭细菌细胞的效果比单药抗生素提升10000倍。这种强效性显著降低了杀灭铜绿假单胞菌所需的药物剂量。
俄勒冈大学文理学院生物学助理教授、该研究高级作者梅拉妮·斯佩罗表示，若研究结果能成功应用于人体，将帮助缩短患者使用抗生素的时间并降低毒性风险。
尽管本研究聚焦慢性伤口感染，但该策略可能对更广泛地应对抗生素耐药性具有启示意义。
"我认为药物组合将成为对抗抗生素耐药性上升的关键方法，"斯佩罗表示，"发现市售抗菌药物之间的协同作用实例将极具价值，我们需要深入探究它们高效协同的作用机制。"
慢性伤口感染的治疗挑战
慢性伤口指在4至12周正常愈合周期内仍未开始修复的受损组织。斯佩罗指出，最常见类型是糖尿病足溃疡——足底因血液循环不良、长期压力和感觉缺失形成的开放性创口。
根据美国糖尿病协会发表的研究，约每4名2型糖尿病患者中就有1人会发展为足部溃疡，其中超过半数病例会继发感染。
"活动性感染是阻碍伤口愈合最常见的并发症，"斯佩罗补充道，"当病情严重时，每5例糖尿病足溃疡就有1例需要截肢。这极具致残性，但该领域微生物学研究匮乏，因此存在重大突破空间。"
伤口部位血流变化、炎症细胞的高氧需求以及细菌存在等因素共同限制了组织供氧量，阻碍愈合进程。这种低氧环境恰恰加剧了细菌感染的治疗难度：它会暴露抗生素耐药性和耐受性。
当伤口部位出现氧供应不足时，细菌会转而利用硝酸盐进行呼吸供能（即硝酸盐呼吸）。虽然缺氧导致细菌生长减缓，但它们仍能存活并持续扩散。
这种缓慢生长状态使铜绿假单胞菌等细菌对常规抗生素产生显著耐受性。斯佩罗解释道，许多药物的疗效评估基于其杀灭快速生长细菌的能力，但在细菌生长缓慢或测试环境富氧的条件下，这些抗生素往往失效。
"至少当单独使用时是这样，"斯佩罗发现。
提升现有抗生素效能
"当抗生素与氯酸盐小分子联用时，它会以特定方式使细菌细胞应激，从而变得对抗生素极度敏感，"斯佩罗表示。
该研究基于斯佩罗在加州理工学院博士后期间的早期工作。她先前发现，氯酸盐作为对哺乳动物和人类无害的简单化合物，在研究使用的低剂量下，能使抗生素在细胞培养和糖尿病小鼠模型中从效果平平转变为强效杀菌剂。
凭借美国国立卫生研究院提供的五年184万美元资助，斯佩罗得以在俄勒冈大学新实验室持续推进该研究。最新研究表明，氯酸盐可增强各类抗生素杀灭铜绿假单胞菌的效果，并降低对抗病原体所需的抗生素剂量。研究发现，在混合物中添加少量氯酸盐后，团队仅需使用广谱抗生素头孢他啶标准剂量的1%。
"对于慢性感染患者，长期使用抗生素会对身体造成严重损害，"斯佩罗表示，"高毒性药物会破坏肠道微生物群并引发严重副作用。任何能缩短抗生素使用时长、降低剂量的措施都至关重要。"
当前结果源自细菌细胞培养的实验室测试，临床应用仍需时日。斯佩罗指出，慢性感染通常涉及多种微生物共生互动，因此探究药物组合对模式生物中复杂菌群的影响是明确的下一步。氯酸盐增强抗生素作用的确切机制仍是未解之谜。斯佩罗解释，科学家已知氯酸盐会干扰硝酸盐呼吸，导致完全无氧环境下微生物死亡；但在低氧或高氧微环境中，细菌能修复损伤并耐受该化学物质。因此在常规高氧条件的单药筛选中，氯酸盐常被忽略。
"我认为这正是我们尚未充分认知的：这些化合物对细胞施加的隐形压力类型，"她说，"若仅以存活性为衡量标准——细菌是否存活？——这将局限我们的视野。我们需要探究哪些细胞过程在抗生素存在下被触发或应激，最终导致其崩溃。"
斯佩罗希望，通过观察氯酸盐-抗生素作用下的细胞内部机制，能揭示细菌对各类抗生素敏感的生物运作原理。
"这不仅对治疗慢性伤口感染意义重大，更将广泛影响传染病领域及我们对抗抗生素耐药性和治疗失败的斗争，"斯佩罗表示，"一旦理解药物协同作用机制，我们就能寻找其他能引发类似协同效应的分子，不再需要像猜谜般测试每种可能的药物组合。我们将能开展理性药物设计，利用已获批的分子进行开发。"
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