复合图像显示暴露于多粘菌素抗生素的大肠杆菌——图像展示了外层防御装甲随时间的变化。从左到右：未使用抗生素处理的细菌；使用抗生素15分钟后；30分钟后；60分钟后；90分钟后。白色比例尺宽度为250纳米。图片来源：Carolina Borrelli、Edward Douglas等人/《自然·微生物学》
由伦敦大学学院（UCL）和帝国理工学院研究人员领导的团队首次展示了被称为多粘菌素的救命抗生素如何穿透有害细菌的防御装甲。
这项发表在《自然·微生物学》期刊上的发现可能带来细菌感染的新治疗方法——这一需求尤为紧迫，因为耐药感染每年已导致超过100万人死亡。
多粘菌素发现于80多年前，被用作治疗由"革兰氏阴性"细菌引起的感染的最后手段。这类细菌具有一层外表面层，起到类似装甲的作用，阻止某些抗生素渗透细胞。已知多粘菌素针对这层外层，但它们如何破坏它并杀死细菌仍不明确。
在新研究中，研究团队通过高分辨率图像和生化实验揭示了多粘菌素B抗生素如何迅速导致大肠杆菌细胞表面出现凸起和肿胀。这些几分钟内出现的突起随后引发细菌快速脱落其外层装甲。
研究人员得出结论，抗生素触发了细胞过度生产和脱落装甲的过程。细胞试图制造新装甲的速度越快，失去的装甲也越多，导致防御出现缺口，使抗生素得以进入细胞并杀死细菌。
然而，研究团队发现，这一过程——包括表面突起、装甲快速生产和脱落以及细胞死亡——仅在细胞活跃时发生。在休眠（睡眠）状态的细菌中，装甲生产机制关闭，使抗生素完全失效。
帝国理工学院的共同资深作者Andrew Edwards博士表示："数十年来，我们一直假设针对细菌装甲的抗生素能够杀死任何状态的微生物，无论其处于活跃复制还是休眠状态。但事实并非如此。通过捕捉这些单细胞的惊人图像，我们证明这类抗生素仅在细菌自身参与时才有效；若细胞进入类似冬眠的状态，药物便不再起作用——这一发现令人极为意外。"
休眠使细菌能在食物短缺等不利条件下存活，可保持休眠状态多年，并在环境改善时'苏醒'。例如，这使细菌能躲避抗生素作用，并重新激活引发体内反复感染。
伦敦大学学院（UCL）伦敦纳米技术中心的共同资深作者Bart Hoogenboom教授指出："多粘菌素是抵御革兰氏阴性菌的重要防线，这些细菌导致众多致命的耐药感染。深入理解其作用机制至关重要。我们的下一步挑战是利用这些发现提升抗生素疗效。一种策略可能反直觉地将多粘菌素治疗与促进装甲生产或唤醒'睡眠'细菌的疗法结合，以清除这些顽固细胞。我们的工作还表明，评估抗生素有效性时必须考虑细菌的生理状态。"
大肠杆菌细胞在伦敦大学学院（UCL）伦敦纳米技术中心完成成像。研究人员使用宽度仅数纳米的微小针头扫描细菌细胞表面，通过"感受"形貌创建图像（该技术称为原子力显微镜），其分辨率远超光学显微镜。
伦敦大学学院（UCL）伦敦纳米技术中心博士生、合著者Carolina Borrelli表示："实时观察抗生素对细菌表面的影响令人震撼。我们的图像直接证明多粘菌素如何瓦解细菌装甲——犹如细胞被迫以外墙'砖块'的生产速度超出负荷，导致防护墙破裂，使抗生素得以渗入。"
研究团队在实验室对比了活跃（生长中）与不活跃的大肠杆菌细胞对多粘菌素B的反应，证实抗生素能高效清除活跃细胞，却无法杀灭休眠细胞。他们还测试了细菌在有无糖分（唤醒休眠细胞的食物来源）条件下的反应：当糖分存在时，抗生素可杀死先前休眠的细胞，但存在15分钟延迟——这恰好是细菌消耗糖分并重启外层装甲生产所需的时间。
在抗生素有效条件下，研究人员检测到更多装甲从细菌释放，同时观察到细胞表面广泛出现凸起；而在无效条件下，抗生素虽附着于外膜却几乎不造成损伤。
帝国理工学院合著者Ed Douglas博士解释："我们发现细菌最外层装甲的破坏仅发生于其消耗糖分时。掌握这一规律后，我们迅速厘清了作用机制。"
诺丁汉大学合著者Boyan Bonev教授补充："合作研究使我们获得了数十年来隐藏的细菌应激生理学与形态学独特见解，如今我们更清晰地掌握了细菌的薄弱环节。"
本研究由英国研究与创新（UK Research and Innovation）下属的生物技术和生物科学研究理事会（BBSRC）、工程和物理科学研究理事会（EPSRC）以及惠康基金会（Wellcome）共同资助。
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