在本项多中心研究中，我们调查了超声心动图衍生的左心室整体纵向应变（LV GLS），作为心肌纤维化指标，是否能独立预测肥厚型心肌病（HCM）中的阳性基因型。我们进行了一项横断面分析，包括来自两个奥地利HCM登记处的进行了基因测试并有超声心动图数据的HCM患者。超声心动图参数由盲法研究者在后处理分析中测量。在125名HCM患者中，39%具有阳性基因型。在单变量分析中，更差的LV GLS与阳性基因型相关（比值比[OR] 95%置信区间[CI] 1.141，1.018-1.279，p = 0.023）。在调整了基因型预测因子（诊断年龄<45岁、动脉高血压、HCM家族史阳性、最大至后壁厚度比[MWTH:PWTH]、反向曲线间隔表型）后的多元回归分析中，反向曲线间隔表型仍然是基因型阳性HCM的唯一独立预测因子（OR 6.948，2.342-20.614，p < 0.001）。将LV GLS添加到已建立的多伦多和梅奥基因型预测评分中并未改善其性能。总之，在多变量模型中，更差的LV GLS与基因型阳性HCM无独立关联，也未提高HCM中基因测试的诊断率。我们的研究强调了反向曲线间隔表型是HCM中最强的基因型预测因子。
引言
肥厚型心肌病（HCM）被定义为不能完全由异常负荷条件解释的左心室肥厚。HCM是最常见的遗传性心肌病，影响普通人群的高达0.6%的人群。根据2023年ESC关于心肌病的新指南，建议对每位患者进行基因检测以确认诊断，并使亲属能够进行级联基因检测，这应有助于更密切的临床随访、早期诊断和预防心脏并发症。此外，根据Sarcomeric Human Cardiomyopathy（ShaRe）登记处的数据，基因型阳性（即携带致病或可能致病[P/LP]变异）的HCM患者相比基因型阴性的HCM患者面临更高的后续心血管事件风险。然而，在临床实践中，只有大约40%的HCM患者可以识别出阳性基因型。基因检测对医疗系统来说是一个挑战，因为它成本高昂且遗传机构的能力有限。Gruner等人开发了用于预测HCM中阳性基因型的多伦多肥厚型心肌病基因型评分（“多伦多评分”）。阳性基因型的预测因素包括较年轻的诊断年龄、女性性别、无动脉高血压、HCM家族史阳性、反向曲线或中性间隔表型以及较高的最大至后壁厚度比（MWTH:PWTH）。Bos等人在一个大样本的1053名HCM患者中确认了类似的基因型预测因子，提出了针对无关患者的基于表型的基因测试预测评分（“梅奥评分”）。这两个评分都表现出良好到优秀的诊断准确性。然而，这两个评分在其中间范围内显示出有限的诊断准确性，突显了需要新的参数来提高这些患者的预检概率。
在基因型阳性的HCM中，几项研究表明通过心脏磁共振成像（cMRI）揭示的心肌纤维化程度更高。超声心动图衍生的心肌变形分析是一种廉价且易于获取的模式，提供左心室整体纵向应变（LV GLS）作为输出。LV GLS很好地作为HCM中心肌纤维化的指标，但以前的研究报告了关于LV GLS与阳性基因型之间关联的矛盾结果。
在这项多中心研究中，我们旨在调查超声心动图衍生的LV GLS是否独立预测阳性基因型，并提高多伦多和梅奥基因型预测评分对HCM患者的诊断率。
方法
研究设计
这是奥地利多中心横断面分析的HCM登记处Graz和Innsbruck的一部分。该研究按照良好的临床实践和赫尔辛基宣言进行。所有患者均提供了书面知情同意书参与研究，并且两个登记处均获得了格拉茨（EC-No 30-286 ex 17/18）和因斯布鲁克（EC-No 1192/2023）相关医科大学伦理委员会的批准。对于这项研究，我们纳入了诊断为HCM、可获得基因测试结果以及存档经胸超声心动图研究的患者，且图像质量足够允许事后离线心肌变形分析。在我们的研究中，HCM定义为室间隔厚度≥13 mm且指南定义的心肌病特异性警示信号，或者≥15 mm不可由负荷条件解释，或者≥17 mm。患者于2019年至2023年间入组。人口统计学和生命体征参数、实验室值、HCM的体征和症状、既往病史和基因测试结果从登记数据中检索。通过个人电话重新评估了HCM和猝死（SCD）的家族史。超声心动图检查在采血前后6个月内进行。
基因测试
所有患者均进行了基因测试，要么使用包含编码肌节HCM候选基因的面板；要么如果已知家族性HCM致病变异，则进行分离分析。根据国际标准，基因型在发现致病（[P]，第V类）或可能致病（[LP]，第IV类）变异时被分类为阳性。
超声心动图分析
超声心动图分析在线下从数字存储的心电图（ECG）门控图像和循环中进行，使用后处理软件TomTec（TomTec Imaging Systems，慕尼黑，德国），由盲法研究者（VS）执行并如前所述。通过Simpson双平面法评估左心室射血分数（LVEF）。通过测量胸骨旁长轴视图中的舒张末期室间隔和舒张末期后壁厚度（PWTH）评估肥厚程度。最大左心室壁厚度（MWTH）定义为任何节段的最厚舒张末期壁测量值。通过评估心尖四腔、三腔和两腔视图将间隔表型分类为反向曲线、乙状、心尖或中性。左心室流出道梗阻（LVOTO）定义为静息状态下峰值LVOT梯度≥30 mmHg。使用自动生成的自动应变进行心肌变形分析以评估LV GLS，如前所述。简而言之，通过ECG自动跟踪内膜边界定义舒张末期和收缩末期。如果软件未能正确跟踪轮廓，则由盲法研究者进行调整。在心尖四腔、三腔和两腔视图中评估峰值收缩应变，得到平均峰值收缩LV GLS。为了简化描述，本研究中较高的LV GLS值表示更差，而较低的LV GLS值表示更好。
统计分析
连续变量以中位数[25-75百分位]报告，计数数据以绝对频率（列%）报告。组间比较使用卡方检验、Student's t检验或Mann-Whitney U检验，视情况而定。连续变量之间的相关性通过Spearman等级相关评估。LV GLS与基因型之间的关联在单变量和多变量二元回归分析中进行分析。与多伦多和梅奥评分中阳性基因型相关的参数被纳入单变量分析，最强的预测因子被纳入多变量分析。这些混杂因素包括诊断年龄、HCM家族史阳性、SCD家族史阳性、MWTH:PWTH比、反向曲线间隔表型和动脉高血压。通过受试者工作特征（ROC）分析评估多伦多和梅奥评分及其添加LV GLS的价值，并以曲线下面积（AUC）和95%置信区间（CI）表达。
所有统计分析均使用IBM SPSS统计版本29进行，P值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
研究队列包括125名HCM患者，平均诊断年龄为53±16岁，其中38%为女性。NT-proBNP中位数为543（193，1396）pg/ml，eGFR中位数为79（64，94）ml/min/1.73 m²。49名患者（39%）基因型为阳性，其中34名患者（70%）携带_MYBPC3_中的P/LP变异，10名患者（20%）携带_MYH7_中的变异，2名患者（4%）携带_MYL3_中的变异，各有1名患者（2%）携带_MYH6_、_TPM1_和_TNNI3_中的变异。83名患者（67%）患有动脉高血压，58名（47%）患有血脂异常，27名（22%）患有房颤，18名（15%）患有冠状动脉疾病，9名（7%）患有糖尿病。平均LVEF为59±7%。MWTH中位数为19.9（18.2，22.4）mm，PWTH中位数为11.2（9.7，12.6）mm。110名患者有静息LVOT梯度记录，中位梯度为10（5，35）mmHg，35名（32%）患者静息LVOT梯度≥30 mmHg（表1）。
左心室整体纵向应变
LV GLS中位数为-19.1（-21.0，-16.0），与LVEF（Spearman r=-0.560，p<0.001）、NT-proBNP（r=0.445，p<0.001）和肌钙蛋白T（r=0.303，p=0.002）显著相关。既往植入式心律转复除颤器（ICD）的患者相比未植入的患者LV GLS值更差（-17.2[-18.5，-13.1] vs. -19.4[-21.4，-16.2]，p=0.005）。具有反向曲线间隔表型的患者相比没有反向曲线间隔表型的患者LV GLS更差（-18.1 [-20.2，-15.1] vs. -19.4 [-21.5，-16.4]，p=0.035），而在具有乙状间隔表型的患者中，LV GLS比没有乙状间隔表型的患者更好（-20.1 [-21.6，-18.1] vs. -18.1 [-20.6，-15.2]，p=0.006）。LV GLS与其他基因型预测因子如诊断年龄、动脉高血压、HCM或SCD家族史阳性、MWTH或PWTH之间没有相关性。
阳性基因型的决定因素
在基因型阳性的HCM中，LV GLS显著更差，而LVEF在基因型阳性和基因型阴性的HCM之间没有差异。基因型阳性的HCM患者在诊断时明显更年轻，ICD植入率更高，HCM家族史阳性更多，LVOTO、动脉高血压、血脂异常和冠状动脉疾病的患病率更低。反向曲线间隔表型在基因型阳性的HCM中更普遍，而乙状表型与基因型阴性的HCM相关。组间MWTH没有差异，而PWTH在基因型阴性的HCM中显著增加，导致这些患者的MWTH:PWTH比值降低（表1）。
在单变量分析中，阳性基因型与更差的LV GLS（OR 1.141，CI 1.018-1.279，p=0.023）、诊断时更年轻的年龄（OR 0.947，CI 0.922-0.973，p<0.001）、无动脉高血压（OR 0.176，CI 0.078-0.396，p<0.001）、HCM家族史阳性（OR 3.378，CI 1.454-7.846，p=0.005）、反向曲线间隔表型（OR 18.700，CI 7.207-48.523，p<0.001）、存在反向曲线或中性间隔表型（OR 17.571，CI 5.021-61.497，p<0.001）和更高的MWTH:PWTH比值（OR 9.604，CI 2.858-32.279，p<0.001），p=0.023相关。将MWTH和年龄分别按20 mm和45年的证据基础切点分层后，两个变量均为阳性基因型的预测因子（OR 2.171，CI 1.043-4.520，p=0.038 和 OR 5.797 CI 2.510-13.390，p<0.001）（表2）。
在多变量分析中，将单变量分析中的显著参数（诊断年龄<45岁、HCM家族史阳性、动脉高血压、MWTH:PWTH比值和反向曲线间隔表型）与LV GLS一起纳入。在此模型中，反向曲线间隔表型仍然是HCM中阳性基因型的唯一预测因子（OR 6.948 CI 2.342-20.614，p<0.001）（表3）。
当从多变量模型中省略反向曲线间隔表型时，HCM家族史（OR 2.876，CI 1.035-7.991，p=0.043）、动脉高血压（OR 0.357，CI 0.128-0.990，p=0.048）、MWTH:PWTH比值（OR 5.666，CI 1.351-23.757，p=0.018）和诊断年龄<45岁（OR 3.843，CI 1.356-10.891，p=0.011）独立预测阳性基因型，而LV GLS则不（OR 1.141，CI 0.994-1.310，p=0.061）。
排除之前接受过间隔减容治疗的患者（n=7）的敏感性分析得出了类似的结果。LV GLS与基因型之间的关联在单变量分析中仍具有统计学显著性（p=0.028），但在多变量模型中不显著（p=0.313）。
基因型预测评分
应用了多伦多评分（短模型和长模型）和梅奥评分，并对其诊断准确性进行了评估。两个评分在预测阳性基因型方面均表现出极高的准确性（多伦多评分：AUC 0.834，p<0.001；梅奥评分：AUC 0.806，p<0.001）。多伦多评分的短模型表现出可接受的准确性（AUC 0.760，p<0.001）。
LV GLS按-19.0%分层，作为与阳性基因型最佳拟合的值。关于这两种评分，添加LV GLS并未分别改善诊断准确性。在0至6分的中间评分范围内，多伦多评分的长模型表现出较差的诊断准确性（AUC 0.530，p=0.718），添加LV GLS也没有改善（AUC=0.523，p=0.784）。
(全文结束)
