研究内容
本研究将3-苯基丙酸生物标志物纳入血浆代谢组学研究，旨在发现能超越或补充C肽和胰岛自身抗体的阶段特异性β细胞破坏特征。在这项横断面观察性研究中，研究人员使用毛细管电泳-傅里叶变换质谱和液相色谱-飞行时间质谱对空腹血浆进行分析，生成737种代谢物峰。随后，他们采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）根据残余内源性胰岛素分泌量区分1型糖尿病的临床阶段，并应用受试者工作特征（ROC）分析来测试所有参与者中的候选标志物。
研究对象
33名日本参与者在单一大学医院入组：23名1型糖尿病患者、7名2型糖尿病患者和3名健康对照。1型糖尿病进一步细分为新发阶段（n=6；在糖尿病酮症酸中毒后及胰岛素治疗2-4周采样）、微分泌者阶段（n=9；空腹C肽 >0.01且 ≤0.6 ng/mL，发病至少3个月后）和完全缺乏内源性胰岛素阶段（n=8；空腹C肽低于检测限）。健康对照无个人或家族自身免疫史且未使用药物；2型糖尿病对照组为超重患者，C肽保留且无酮症病史。
主要发现
PLS-DA成功区分三种1型糖尿病阶段，表明循环小分子可追踪β细胞功能丧失。微生物组相关信号集中于苯丙氨酸代谢：新发1型糖尿病患者血浆3-苯基丙酸（3-PPA）水平升高而苯丙氨酸降低，与3-PPA作为肠腔内未吸收苯丙氨酸的细菌降解终产物一致，因此可作为肠道微生物活动的替代指标。氧化应激生物学特征同样显著：半牛磺酸（牛磺酸途径前体，在氧化应激下可被消耗）在新发疾病中降低，而牛磺酸本身在1型糖尿病亚组间无显著差异——提示发病时存在急性消耗或合成改变，而非稳定缺乏。对于晚期疾病，完全缺乏组5-甲基胞嘧啶水平升高，与循环DNA甲基化片段增加相符，可能作为累积细胞破坏和/或免疫-表观遗传重塑的标志物。ROC分析支持临床可区分性：3-PPA（AUC ~0.96）和半牛磺酸（AUC ~0.88）可识别新发1型糖尿病；低苯丙氨酸/3-PPA比值最能捕捉新发阶段与其他组的差异，而高比值有助于识别微分泌者——这凸显了“微生物-代谢物平衡”特征（而非单一代谢物）的实用性。
- 血浆特征：阶段关联/微生物组相关性
- 3-苯基丙酸（3-PPA）↑：新发1型糖尿病；细菌苯丙氨酸发酵的替代指标
- 半牛磺酸↓：新发1型糖尿病；氧化应激/牛磺酸途径消耗信号
- 苯丙氨酸/3-PPA比值↑：微分泌者1型糖尿病；偏离微生物组衍生的3-PPA模式
- 5-甲基胞嘧啶↑：完全缺乏胰岛素；循环甲基化DNA片段化/表观遗传信号
关键意义
临床上，这些数据提出实用分期概念：结合肠道微生物组相关代谢物（3-PPA）、氧化应激缓冲标志物（半牛磺酸）和复合比值（苯丙氨酸/3-PPA），可在干预保护残余功能价值最高的时期，标记早期高强度β细胞破坏。对于微生物组特征数据库，3-PPA提供了一个机制可解释的宿主-微生物共代谢物，可记录为“苯丙氨酸发酵产物（肠道细菌）在新发1型糖尿病中升高”；半牛磺酸则添加了捕获发病时氧化还原应激的平行轴；两者共同表明，在自身免疫性β细胞衰竭过程中，微生物组活动和氧化应激可能存在时间耦合，尽管本研究无法证明因果关系。
参考文献
Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Taketomo Y, Niwano F, Yoshida S, Ikegami H. 1型糖尿病中β细胞破坏的代谢特征. J Diabetes Investig. 2023;14(1):48-57. doi:10.1111/jdi.13926
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