阿尔茨海默病
摘要
阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，也是高收入国家十大死亡原因之一。过去十年在流行病学、遗传学、诊断成像和体液生物标志物、治疗和预防方面的指数级进展强化了一个观点：我们正进入阿尔茨海默病临床管理的新时代。然而，远非胜利主义，这种势头应该加速，以实现预防阿尔茨海默病和阻止其进展的目标。在这篇研讨会文章中，我们总结了这些进展，并强调了未满足的需求和研究优先领域。
引言
阿尔茨海默首次描述他的患者奥古斯特·德特（Auguste Deter）120周年纪念提供了一个及时的机会，来回顾自埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）首次引入这一命名以来阿尔茨海默病研究的显著进展。这远非这一进展的顶峰，首批能够清除老年斑（阿尔茨海默病的两个神经病理学标志之一）的药物的获批，标志着在减缓临床疾病进展并最终预防阿尔茨海默病的道路上的一个关键里程碑，也是自上一次《柳叶刀》关于阿尔茨海默病的研讨会以来的重大进展。在这篇研讨会文章中，我们概述了流行病学、遗传学、神经病理学、临床特征、诊断和治疗领域的既有知识和最新发展。我们还探讨了持续存在的争议、未满足的需求、不确定的领域以及未来研究的关键优先事项。
发病率、患病率和死亡率趋势
2019年估计有5740万人患有痴呆症，到2050年这一数字预计将增至1.528亿，主要原因是早期检测的改善以及人口增长和老龄化。阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，占病例的60-70%。它主要影响老年人，在女性中更为常见。阿尔茨海默病在正式医疗保健和非正式护理成本方面都带来了巨大的社会经济负担。
典型和非典型综合征表现
在80%的病例中，阿尔茨海默病表现为典型的遗忘综合征。这种典型的海马型遗忘综合征是一种特定的叙事记忆缺陷，其特征是学习新信息困难和快速遗忘最近学到的信息——包括口头（例如，对话、故事和单词列表）和视觉（例如，地标、路线和面部）信息——这是由于颞叶边缘网络中的记忆存储受到干扰。因此，与其他记忆障碍不同，阿尔茨海默病患者的遗忘是迅速且严重的。
神经病理特征和阶段
阿尔茨海默病的定义性神经病理特征是形成老年斑的细胞外Aβ聚集体和神经纤维缠结中的高磷酸化tau蛋白的细胞内积累（图2）。120年前首次描述的这些病变仍然是诊断的核心，每种病变都遵循特定的解剖学轨迹。Aβ斑块通常始于新皮质区域，并按固定顺序通过边缘区域、间脑、脑干和小脑进展。
MRI
结构性MRI仍然是临床评估后疑似阿尔茨海默病患者的首选初始成像方式。其主要作用是排除认知障碍的非神经退行性原因，如颅内肿瘤、正常压力脑积水和其他结构性病变。但它也是检测常见共病（如脑血管疾病，包括腔隙性和大血管梗死、白质病变）的首选成像生物标志物。
脑脊液阿尔茨海默病生物标志物
脑脊液（CSF）阿尔茨海默病特征——低Aβ42或Aβ42/40比值、高总tau（t-tau）和在181位苏氨酸残基处磷酸化的tau（p-tau181）升高——仍然是定义阿尔茨海默病神经病理变化（ADNC）的参考标准，与Aβ PET并列。ADNC可以在症状开始前数十年在CSF中检测到，为淀粉样蛋白、tau、神经退行性框架（称为A/T(N)框架）奠定了基础。其诊断有效性已在大型研究中得到证实。
诊断框架
在最新一期《柳叶刀》阿尔茨海默病系列文章的第一篇中，已经制定了记忆诊所环境中诊断的实用方法。液体和成像分子生物标志物的进展使得在活体个体中，甚至在症状出现之前检测ADNC成为可能，并追踪导致阿尔茨海默病痴呆的病理生理事件序列（图4B）。为了适应这一快速发展的生物标志物环境，诊断和分期框架已经更新。
非药物治疗方法
来自随机对照临床试验FINGER、SMARRT和US Pointer的证据表明，结合饮食、运动、认知刺激、社交和血管风险因素控制的多模式生活方式干预可以改善痴呆风险升高个体的认知结果。目前尚不清楚这五种生活方式改变中哪一种对改善认知更为重要，但多模式方法可能是协同作用的。此外，早期干预可能更为有效。
结论
经过数十年的持续研究进展，阿尔茨海默病领域正在取得变革性进展，这些进展开始重塑临床实践。这些努力已经使我们对可改变和遗传风险因素有了更清晰的理解，改进了临床-病理相关性，提供了各种诊断成像和体液生物标志物（包括血液检测），结晶为首批疾病修饰疗法（DMTs）的获批，并加强了基于证据的预防和干预措施的重要性。
贡献者
AS-P设计了提纲并根据其他作者的专业知识邀请了他们。AS-P、VE-P、LTG、TP、MS-C、BD和RAS撰写了初稿的不同部分。AS-P撰写了摘要、引言、面板1、面板2和结论。VE-P撰写了流行病学和遗传学部分。AS-P和BD撰写了临床表现部分。LTG撰写了神经病理学部分。TP撰写了脑成像生物标志物部分。MS-C撰写了体液生物标志物部分。BD和RAS撰写了诊断和治疗部分。
利益声明
AS-P与Ionis Pharmaceuticals有材料转让协议，并获得了Abbvie的研究资金。LTG获得了Guidepoint的咨询费以及Medscape和Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization的演讲费。TP曾担任Johnson and Johnson阿尔茨海默病生物标志物诊断咨询委员会成员。MS-C获得了Almirall、Biogen、Beckman Coulter、Eli Lilly、Quanterix、Novo Nordisk和Roche的咨询和演讲费。
致谢
我们感谢参与我们各自机构临床护理和研究的患者、护理人员和研究参与者。在准备这项工作期间，作者使用了ChatGPT来缩短面板1和2。使用此工具后，作者审查并根据需要编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。
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