上个月底，一家科学期刊撤回了一篇关于阿尔茨海默病的研究论文。
这一撤回来自《神经生物学与衰老》期刊，该期刊移除了一篇2011年的论文，该论文声称一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质变体是导致阿尔茨海默病患者记忆丧失的原因。单看这件事可能并不引人注目；不好的论文可能通过同行评审，直到发表后才被发现。
但这并非孤立事件。在过去的几年中，多篇主张β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病核心驱动因素的研究论文已被撤回。一些科学家甚至因此被指控学术欺诈。与此同时，所有针对这种蛋白质及其通路的药物都未能产生真正的临床效果。
为什么这种情况不断发生？
斑块与缠结
我们现在称之为阿尔茨海默病的医学状况最早在1906年被确认，当时一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的神经病理学家检查了他一直在治疗的痴呆症患者奥古斯特·德特的尸检脑组织。德特去世时年仅55岁，比大多数痴呆症患者年轻得多。阿尔茨海默注意到她的脑组织中包含斑块（这在其他痴呆症患者中也曾观察到）以及神经纤维的缠结（此前从未见过）。
在接下来的80年里，我们对这种剥夺患者记忆、技能和个性的疾病了解仅限于此。直到最近，诊断这种疾病只能通过尸检检查大脑中的斑块和缠结。PET扫描仪的出现和血液中生物标志物的发现改变了这一状况。
直到1984年，我们才确定在阿尔茨海默病患者的斑块中积聚的是β-淀粉样蛋白。科学家们并不完全清楚β-淀粉样蛋白的作用，但另一项研究发现，患有唐氏综合征的人的大脑中含有大量这种蛋白，而这些人通常在晚年会患上痴呆症。事实上，编码β-淀粉样蛋白的基因——更准确地说，是编码一种称为淀粉样前体蛋白的上游分子的基因——位于21号染色体上，而唐氏综合征的特征正是这条染色体多出一个拷贝。更令人怀疑的是，1987年，家族性阿尔茨海默病患者的淀粉样前体蛋白基因被发现存在突变。
在痴呆症患者中，某种因素导致β-淀粉样蛋白从其前体被切割下来，然后聚集在一起。当时的普遍观点认为，如果我们能阻止它聚集或从大脑中清除这些聚集体，就能阻止疾病的发展。
2006年，这一想法看起来更有希望了，当时《自然》杂志发表了一篇论文，显示记忆丧失与神经元外特定形式的β-淀粉样蛋白积聚有关。
锁定目标
一个潜在的治疗靶点给了科学家们研究方向。与许多其他复杂且理解不足的疾病一样，他们开始在小鼠身上进行研究。但与许多影响人类的复杂疾病一样，小鼠并不会自然患上阿尔茨海默病。不过，如果你将人类APP基因的突变拷贝插入它们的基因组中，它们就会患病。有了这种早期的小鼠模型，科学家们就开始了研究工作。
1999年，Elan制药公司开发了一种针对β-淀粉样蛋白特定部分的疫苗，并证明小鼠在接受疫苗治疗后会清除大脑中的斑块。更妙的是，无论是在斑块形成前给非常年轻的小鼠接种疫苗，还是在斑块已经存在的老年小鼠身上使用，这种疫苗都有效。
疫苗通过促使身体产生针对疫苗识别的物质的抗体来发挥作用。因此几年后，Elan进一步证明，直接给予抗淀粉样蛋白抗体也能清除转基因小鼠大脑中的斑块。
但小鼠与人之间存在很多差异。Elan在360名轻度至中度阿尔茨海默病患者身上试验了其疫苗，但在一些患者出现脑部炎症后不得不暂停试验。虽然Elan的疫苗未能继续推进，但其他制药公司和生物技术公司仍在继续研究。
一次又一次的试验都未能阻止或逆转疾病，无论采取何种方法。针对β-淀粉样蛋白通路不同部分的治疗也产生了大量副作用，其中一些是危及生命或致命的。尽管如此，β-淀粉样蛋白仍然是首选靶点。最终，在2021年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种名为aducanumab的抗体，由Biogen公司生产。
称这一批准有争议简直是轻描淡写。aducanumab在2019年不仅一次，而是两次大型双盲、安慰剂对照的III期临床试验中都失败了。最终，其制造商更深入地挖掘了数据集，声称在特定参与者群体中发现β-淀粉样蛋白斑块尺寸略有减小，认知能力略有改善。
许多科学家对这一批准感到愤怒，而当我们看到该药物的营销方式后，这种愤怒显得更加合理：它使用了一个没有人能通过的认知测试。美国国会针对aducanumab批准的调查发现其中"充满违规行为"。但以每位患者每年65,000美元的价格，该药物为Biogen带来了每年180亿美元的潜在收入。
aducanumab于2021年6月获得FDA批准。但到7月初，监管机构就已经缩小了允许使用该药物的人群范围，仅限于轻度疾病患者。Biogen最终在这项业务上亏损，并于2024年1月将该药物从市场撤回。
但这只是为了集中精力开发另一种针对β-淀粉样蛋白的抗体，这次是与一家名为卫材(Eisai)的生物技术公司合作开发的。这种名为lecanemab的疗法价格是aducanumab的一半，每年26,500美元，并于2023年获得FDA批准。人们对这一批准有很多疑问，因为同样，几乎没有数据显示患者状况有所改善。而且仍然存在严重的副作用；三名患者死于脑肿胀和出血。
另一种针对β-淀粉样蛋白的抗体donanemab在2023年成为头条新闻，其制造商礼来(Eli Lilly)公布了临床试验数据，声称该药物能"在早期阶段将疾病进展减缓约35%"。同样，这伴随着脑肿胀和出血等严重副作用的风险。鉴于该药物提供的认知益处极其轻微，这些副作用可能成为判断某人是否在使用该药物的唯一方法。
难道我们没有其他想法吗？
从确定β-淀粉样蛋白是斑块中的有害物质至今已有40多年，而能够清除小鼠（以及最近的人类）大脑中的β-淀粉样蛋白也有30年了。然而，这样做更可能导致阿尔茨海默病患者脑出血，而非恢复认知功能或显著减缓认知衰退。但这并不意味着我们没有其他想法。
以炎症为例。大脑不仅由神经元组成；神经元周围还有胶质细胞，其中一些包裹着神经元连接处。这些胶质细胞中的一些在某些方面类似于巨噬细胞，这是一种在心脏病和其他一些疾病中会变得异常的免疫细胞。2008年，一项小规模研究表明，抑制一种名为TNF-α的炎症性细胞因子的关节炎药物依那西普(etanercept)，能迅速改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
唯一的障碍是？这种药物需要直接注入脊柱。另一项更大规模的试验使用皮下注射依那西普，虽然没有出现β-淀粉样蛋白抗体的可怕副作用，但也未能显示出任何真正的临床益处。
对科学界其他成员来说，这种炎症的诱因很可能是感染。我们的免疫系统使用TNF-α等细胞因子来对抗感染，除此之外还有过氧亚硝酸盐等化学物质，它们会导致氧化应激，所有这些都与炎症相关。
神经病理学家已在斑块中发现病毒感染，塔夫茨大学(Tufts)的一个研究小组最近提出了一种机制，表明单纯疱疹病毒-1可能是导致该疾病的原因。但许多其他病毒也被牵涉其中；对英国和芬兰生物库样本的数据挖掘发现，几种不同病毒的感染与阿尔茨海默病（以及其他神经系统疾病）风险增加相关，最显著的相关性是病毒性脑炎。
即使是流感感染也与阿尔茨海默病风险增加五倍相关。但数据仍然是模棱两可且有点混乱的。在那项研究中，阿尔茨海默病的风险在感染后一年最高，然后随时间推移而下降。但我们知道这种疾病需要数十年才能发展。
细菌感染也受到审视。牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)是一种厌氧细菌，是牙龈疾病的主要罪魁祸首之一，它与一系列常见疾病有关，包括动脉粥样硬化——你猜对了——还有阿尔茨海默病。其理论是牙龈卟啉单胞菌通过口腔中的擦伤进入血液，然后到达大脑；这种反应导致斑块和缠结的形成。
其他研究还提出了我们肠道微生物组的作用，这是一个帮助我们消化食物的庞大微生物集合——最近我们发现它们的作用远不止于此。在这里，诱人的迹象显示了其他治疗靶点。例如，减少炎症的食物，如高纤维或富含omega-3脂肪酸的食物，除了对心脏有益外，可能还具有神经保护作用。而APOE4基因的一种变异导致低密度脂蛋白胆固醇水平升高，也与阿尔茨海默病风险增加相关。
这些假设中的问题是，感染与阿尔茨海默病相关的病毒或细菌的人数远远多于最终患上该疾病的人数。例如，三分之二50岁以下的人感染了HSV-1，但他们不会都患上阿尔茨海默病。牙龈疾病或流感感染的人也是如此。也许该疾病需要多种不同的病原体共同作用才会引发？
更可能的是，这些因素中的每一个都可能损害大脑并触发斑块形成，但只有在与其他因素结合时才会如此。最近，锂缺乏的作用看起来相当有说服力。
淀粉样蛋白黑手党
如果不是所谓的"淀粉样蛋白黑手党"，我们几乎肯定会更多地了解这些其他潜在原因。科学家们并非不受群体思维的影响，负责决定谁获得研究资助的人对调查非淀粉样蛋白机制的提案根本不接受。
神经炎症专家迈克尔·亨内卡(Michael Heneka)在2023年接受《自然》杂志采访时说："如果你提到免疫学，能不被β-淀粉样蛋白或tau蛋白研究人员'痛打'就算是幸运的。"（Tau是另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白质。）
美国国家老龄化研究所前阿尔茨海默病研究主任在接受美国公共媒体采访时说："它逐渐成为一种不容置疑的信仰体系。因此每个人都感到有义务不加质疑地向这一想法致敬。当科学家接受一个不容置疑的想法时，这对科学来说并不健康。这时你就会遇到问题。"
更糟糕的是，事实证明，对β-淀粉样蛋白作为唯一真正病因的大部分信心是建立在虚假数据之上的。
那篇2006年声称显示特定形式的β-淀粉样蛋白是导致疾病的罪魁祸首的具有里程碑意义的《自然》论文？在2024年被撤回，原因是作者伪造了一些数据，复制粘贴了蛋白质检测的图像。在另一个案例中，纽约市立大学的一名科学家去年因伪造数据被起诉，这些数据支持了Cassava Sciences正在开发的阿尔茨海默病药物背后的理论。（要更全面地了解"淀粉样蛋白黑手党"，请查看Charles Piller的工作。）遗憾的是，这种科学不端行为比我们希望的更为常见，而且在发表前可能很难被发现。
这些FDA药物批准也受到了玷污。除了上述发现违规行为的国会调查外，FDA神经科学办公室的负责人在2023年被迫辞职，原因是发现他与Biogen有着不恰当的密切关系。
尽管有这一连串的临床失败和研究不端行为，但要说淀粉样蛋白假说已经死亡还为时过早。FDA批准的五种疗法中只有一种与淀粉样蛋白通路无关，尽管也有其他领域的研究在进行，但β-淀粉样蛋白研究仍占主导地位。
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