照片：2023年6月6日，瑞士日内瓦大学医院（HUG）康复与老年病科记忆中心，一名科学家正在分析一名阿尔茨海默病患者的单受试者水平低代谢和低灌注模式。路透社/丹尼斯·巴利布斯/档案照片
作者：德娜·贝斯利
2025年12月12日（路透社）——专家表示，尽管诺和诺德的重磅GLP-1药物司美格鲁肽在阿尔茨海默病试验中失败，但这些试验凸显了一种转变：将这种消耗大脑的疾病视为复杂通路系统来应对，其方式与近年来癌症治疗领域的变革如出一辙。
目前仅有两种药物获批用于延缓阿尔茨海默病进程——礼来公司的多奈单抗和卫材与百健联合开发的仑卡奈单抗。这两款药物通过清除大脑中的毒性淀粉样蛋白斑块，被证实可将疾病进展延缓约30%，但研究人员正积极识别其他靶点和策略以遏制疾病发展。
全球有超过5500万人患有痴呆症，其中约60%的病例由阿尔茨海默病引起，其特征是大脑中存在淀粉样蛋白和tau蛋白。
阿尔茨海默病药物发现基金会专家霍华德·菲利特在近期一场阿尔茨海默病会议上指出："所有衰老相关疾病都需要联合疗法。仅针对单一通路是不够的。"
准确识别疾病生物标志物的血液和基因检测正逐步普及，但多数诊断仍需依赖腰椎穿刺或昂贵的PET扫描。并非所有患者都能从抗淀粉样蛋白治疗中同等获益。部分研究表明，黑人患者可能同时存在多种疾病类型，仅治疗淀粉样蛋白可能效果有限。其他分析显示，男性患者比女性效果更好，tau蛋白水平较低的患者预后也更佳。研究预计，疾病早期接受治疗的患者将比已出现认知障碍的患者获得更好效果。
转向个体化治疗
癌症治疗曾以"一刀切"的化疗杀死快速生长细胞为主，现已发展为针对恶性细胞特定基因突变和其他精确生物标志物的广泛药物组合，并辅以免疫疗法。
阿尔茨海默病研究中心首席执行官大卫·沃森表示，当前研究"如同20年前的肿瘤学领域...令人无比振奋"。他提到检测tau蛋白、淀粉样蛋白及其他疾病标志物的血液生物标志物技术，以及阿尔茨海默病的遗传基础研究进展，都是值得乐观的理由。
菲利特称，诺和诺德的结果"凸显了向药物开发新纪元的关键转变，即针对这种复杂疾病的多重相互关联生物学驱动因素"。口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者未显示认知益处，但诺和诺德将于3月公布完整试验细节，包括可能揭示线索的患者特征细分数据。
礼来公司神经退行性疾病开发负责人道恩·布鲁克斯表示："我们希望看到更多潜在亚组分析，包括疾病早期接受治疗的患者效果如何。"礼来生产的畅销GLP-1药物替泽帕肽（商品名Mounjaro和Zepbound）"仍在观望该药物类别在阿尔茨海默病中的作用"，但这家印第安纳波利斯公司的当前GLP-1脑健康项目聚焦于酒精和烟草使用障碍。
多奈单抗和仑卡奈单抗因存在脑肿胀风险需密切监测，目前正用于尚未出现症状的阿尔茨海默病患者测试。多奈单抗研究预计将于2027年率先出结果，礼来公司已暗示可能提前公布中期数据。
多靶点药物研发
布鲁克斯表示，礼来公司当前重点是改善现有治疗的可及性，但该领域正快速推进，包括针对tau蛋白的药物开发。"另一个值得关注的领域是共病病理或混合性痴呆的概念，"她说。许多患者同时患有多种痴呆类型，可能需要多重治疗方案。
百健明年将公布一款靶向tau蛋白的新型药物数据。其他tau蛋白药物——包括强生公司近期终止的项目——均告失败。
罗氏最近启动了其药物特龙替尼单抗的晚期试验，该药物将淀粉样蛋白抗体与"脑穿梭"载体结合，使其能穿透血脑屏障，而多奈单抗和仑卡奈单抗不具备此特性。罗氏早期神经科学负责人卢卡·库利奇表示，特龙替尼单抗比现有淀粉样蛋白药物更安全，研究预计显示其延缓疾病进展的效果将超过30%。对于携带两个阿尔茨海默病相关基因拷贝（易导致高风险脑肿胀或出血）的患者，它可能是更佳选择。
Annovis生物公司正在开发多靶点药物。其在3期试验中的实验药物布坦奈帕同时靶向淀粉样蛋白、tau蛋白和另外两种神经毒性蛋白。
Annovis首席执行官玛丽亚·马切基尼表示，早期研究失败是因为筛查不足，纳入了大量实际未患阿尔茨海默病的参与者。"当我们通过血液检测排除这些人后，便获得了高度统计显著的认知改善，"她说，"我们假设医生能区分阿尔茨海默病和帕金森病……但或许他们不能。"
报道：德娜·贝斯利；编辑：卡罗琳·休默和比尔·伯克罗特
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