突破性发现
Rett综合征是一种罕见的遗传性疾病，主要影响女性儿童，发病率约为1/10000。该病由X染色体上的MeCP2基因突变引发，导致认知和身体功能障碍，包括重复性手部动作、语言障碍和癫痫发作。除神经系统功能受损外，患者还常伴随消化、肌肉骨骼和免疫系统异常。
哈佛大学Wyss研究所的跨学科团队近日取得重大突破，通过AI驱动的药物发现技术与创新疾病模型结合，成功识别出伏立诺他（vorinostat）作为新型治疗方案。临床前研究表明该药物在神经及非神经组织中的疗效显著优于现有唯一获批药物trofinetide，相关成果发表于《自然-通讯医学》。
药物再利用加速研发进程
由于伏立诺他已获FDA批准用于血液疾病治疗，初创公司Unravel Biosciences迅速将其用于Rett综合征药物开发。其专有制剂RVL-001近期获得FDA孤儿药资格认定，并将于年内在哥伦比亚启动15名女性患者的概念验证临床试验。该试验将采用n-of-1设计，通过个体患者不同治疗方案的对比评估疗效。
首席研究员Donald Ingber教授指出："这种无靶点限制的AI药物发现方法速度极快且效果显著。结合独特的疾病模型，我们建立了可复制的罕见病治疗开发模式。"研究团队通过计算平台nemoCAD分析MeCP2缺陷模型的全基因网络变化，从包含19800种化合物的LINCS数据库中筛选出最佳候选药物。
多器官机制新发现
研究团队利用CRISPR技术构建的爪蟾模型重现了Rett综合征的关键特征，包括发育迟缓、癫痫及肠胃肌肉异常。通过对比基因表达网络，发现伏立诺他不仅能调控组蛋白乙酰化，还可纠正α-微管蛋白的异常乙酰化——这一发现揭示了疾病跨器官发病的新机制。
"传统观点认为MeCP2缺失导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）功能失调，但我们发现不同组织呈现相反的乙酰化状态，"共同第一作者Tiffany Lin解释道，"伏立诺他通过HDAC之外的靶点调控α-微管蛋白乙酰化，这为多器官治疗提供了新思路。"
临床转化前景
Unravel Biosciences计划推进首个人体临床试验，其CEO Richard Novak强调："从计算预测到动物模型验证仅用数周时间，这种效率在传统研发模式中难以实现。"研究团队证实，即使在疾病进展阶段给药，伏立诺他仍能显著改善小鼠模型症状，且口服制剂展现良好疗效。
该突破标志着首个可能实现多器官系统性治疗的Rett综合征疗法出现。研究团队同步揭示的α-微管蛋白乙酰化机制，为其他神经退行性疾病治疗提供了重要参考。随着哥伦比亚临床试验的启动，这种AI驱动的药物再利用模式或将成为罕见病治疗的新范式。
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