作者：芬·林博士
发表时间：2025年9月24日
博士生亚当·布罗曼正在检查一种具有定制关闭开关的抗癌蛋白质 [摄影：伊恩·海登]
“蛋白质在细胞内漂浮并不断相互碰撞。如何设计出使生物过程快速发生的速率？”华盛顿大学（UW）博士生亚当·布罗曼在向《基因工程与生物技术新闻》（GEN）描述其博士研究时问道。
布罗曼在诺贝尔奖得主戴维·贝克（David Baker）博士的实验室工作，近期专注于调控蛋白质与伴侣分子的结合紧密度，以驱动包括免疫信号传导、代谢等在内的生物功能。虽然高亲和力结合（如药物与靶点的相互作用）可引发强大的生物反应，但此类相互作用可能需要数小时才能解离，这为必须在有害副作用出现时立即停用的药物带来了严重安全隐患。
在《自然》（Nature）杂志新发表的一项题为“促进解离的设计实现了细胞因子信号的时间控制”的研究中，布罗曼与华盛顿大学的同事成功设计出一种可推广的分子开关，能将结合物的解离速率提高高达6000倍。该技术为更安全的药物提供了有力工具，这些药物可抑制有害副作用并按需激活，同时也适用于病毒检测等应用的高灵敏度生物传感器。
“蛋白质设计一直聚焦于稳定状态和结合相互作用，”贝克表示，他同时担任霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员和华盛顿大学蛋白质设计研究所所长。“此处的主要突破在于设计相互作用的动力学特性——即它们发生的速度——而不仅仅是热力学或相互作用的稳定性。”
贝克因在蛋白质设计中开创人工智能应用而荣获2024年诺贝尔化学奖。近年来，其实验室开发了RFdiffusion，这是一种基于扩散的AI模型，能够从头（de novo）生成蛋白质，实现广泛应用，包括靶向历史上“难成药”的内在无序蛋白质，以及设计高度特异性的蛋白质结合物以增强免疫系统检测和对抗疾病的能力。
动力冲程
该研究将分子开关应用于白细胞介素-2（IL-2），这是一种在癌症治疗中研究的核心免疫细胞因子，以毒副作用著称。研究表明，在添加效应分子后，IL-2激活的人类免疫细胞可被按需沉默。这种新型控制机制可使癌症治疗更具可调性，允许医生施用高剂量、短持续时间的治疗方案以提升抗癌效果。
贝克向GEN透露，研究中展示的分子开关是一种促进解离的概念验证，尚未准备用于患者应用。然而，该工作为开发药物给药后的治疗安全机制，或在疾病相关区域（如肿瘤微环境）进行局部药物激活提供了可行路径。
该开关还显著改进了SARS-CoV-2传感器，其响应速度比先前基于蛋白质的冠状病毒检测快约70倍。相同方法可拓展用于开发针对疾病标志物、环境污染物及其他重要化学物质的快速传感器。
为实现解离，设计的分子开关与目标分子的激发态结合。添加效应物通过别构（allosterically）方式控制开关，迫使结合物分离。该开关采用诱导契合动力冲程（power stroke）机制，其中效应物的契合在构象变化的每一步均得到稳定，并产生类似于肌球蛋白（myosin）和驱动蛋白（kinesin）在轨道上行走时的功能性力。
干扰结合物相互作用的先前方法包括直接的空间位阻（steric overlap），这限制了设计努力集中在相互作用位点附近，以及竞争性结合（competitive binding），其中解离速率受现有结合物亲和力的制约。相比之下，该研究的别构方法提供了一个模块化框架，可广泛应用于各类结合物相互作用，并直接设计速率以实现高速度。
研究的未来方向将设计响应治疗相关效应蛋白（如肿瘤标志物蛋白）的开关，以支持在疾病相关条件下进行药物激活。
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