新奥尔良——在标准降脂治疗基础上添加奥利扎生（一种于2024年获批用于家族性乳糜微粒血症综合征患者的药物），可显著降低未选择性严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平，并将胰腺炎风险降低85%。根据首席研究员、专攻家族性高胆固醇血症的波士顿布里格姆妇女医院心脏病学家尼古拉斯·马斯顿博士介绍，在两项三期临床试验中，奥利扎生最高剂量组的甘油三酯水平降幅达72%，同时伴随载脂蛋白C-III、残余胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的下降，所有改善效果可持续12个月。
马斯顿在2025年美国心脏协会科学会议的最新突破专场公布了设计相同的CORE-TIMI 72a和CORE-TIMI 72b三期试验结果，相关数据同期发表于《新英格兰医学杂志》。
既往疗法无法治疗严重高甘油三酯血症
马斯顿指出，严重高甘油三酯血症与心血管事件、心肌梗死、中风及急性胰腺炎风险升高相关，但现有疗法或饮食单独或联合使用疗效有限， notoriously难以治疗。马斯顿报告称，在三期试验中，使用奥利扎生两种研究剂量（80毫克或50毫克）的患者中，超过85%在12个月后甘油三酯水平降至500毫克/分升以下，高达54%的患者水平低于150毫克/分升。
尽管奥利扎生当前适应症基于三期BALANCE试验获批用于家族性乳糜微粒血症综合征，但此前尚未针对该适应症外的严重高甘油三酯血症进行专门测试。CORE-TIMI 72a试验招募的617名患者和72b试验招募的444名患者均在接受他汀类药物治疗期间，两次空腹甘油三酯水平至少达500毫克/分升，且排除了家族性乳糜微粒血症综合征患者。这些国际多中心试验将患者按1:1随机分配至50毫克或80毫克奥利扎生组，再以2:1比例重新随机分配至活性治疗或安慰剂组。主要终点为6个月时空腹甘油三酯水平的百分比变化，次要终点包括6个月和12个月时其他血脂指标变化、甘油三酯低于特定阈值的情况以及急性胰腺炎事件发生率。
在CORE-TIMI 72a试验中，与安慰剂相比，50毫克和80毫克剂量组在6个月时的甘油三酯水平降幅分别为62.9和72.2个百分点；在72b试验中，降幅分别为49.2和54.5个百分点。两项试验的差异均具有统计学意义（所有P值<0.001）。结果显示，在两项试验中，两种剂量的奥利扎生相较于安慰剂，对载脂蛋白C-III、残余胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的降幅更大，且均具有统计学显著性（所有P值<0.0001）。
奥利扎生将急性胰腺炎风险降低85%
当合并两项试验数据时，奥利扎生组705名患者中5人发生7起急性胰腺炎事件，观察发生率为每100患者年1.01例；安慰剂组356名患者中17人发生22起事件，观察发生率为每100患者年6.23例。马斯顿表示，这些差异使奥利扎生相对于安慰剂的急性胰腺炎风险率比为0.15，代表风险降低85%（P<0.001）。为避免一年内发生急性胰腺炎事件，需治疗人数为20。他指出，29例急性胰腺炎病例中25例发生在基线甘油三酯水平至少880毫克/分升且有胰腺炎病史的患者中。
奥利扎生两种剂量耐受性良好。低剂量和高剂量组的任何不良事件总发生率与安慰剂组相当（75%和76% vs 75%）。严重不良事件发生率在奥利扎生组数值上较低（9%和11% vs 14%）。因不良事件停药率在低剂量和高剂量组数值上较高（3%和4% vs 2%），但未达统计学显著性（P=0.09）。
在CORE-TIMI 72a和72b试验252名患者的亚组研究中，研究人员在基线和12个月时进行了肝脏磁共振成像。基线时中位肝脏脂肪分数为13.9%；12个月时，安慰剂组增加0.14个百分点，50毫克剂量组增加2.28个百分点，80毫克剂量组增加4.18个百分点（奥利扎生vs安慰剂P<0.001）。低剂量和高剂量组中肝酶升高至正常上限三倍以上的发生率高于安慰剂组（2.6%和6.9% vs 2.0%；P=0.003）。马斯顿称这些肝脏变化的临床意义“尚不明确”。
研究者还发现，糖尿病患者使用奥利扎生两种剂量后糖化血红蛋白HbA1c升高。
心脏病专家需重视甘油三酯新疗法
明尼苏达州德卢斯埃森西亚健康心脏与血管中心研究主任凯瑟琳·本齐格博士表示，对心脏病专家而言，拥有能显著降低高甘油三酯血症患者甘油三酯水平的药物具有潜在重要性。尽管升高甘油三酯并非多数心脏病专家的首要优先事项，本齐格指出这主要源于既往疗法疗效有限，难以证明心血管结局改善。
然而，作为明尼苏达大学医学院兼职教授兼美国心脏病学会心血管疾病预防委员会成员，本齐格强调，低密度脂蛋白胆固醇控制后甘油三酯参与残余心血管风险已得到充分证实。“有了有效疗法，我认为更多心脏病专家将开始关注高甘油三酯血症的控制，”她说。确认心血管获益仍需结局试验，但本齐格表示，即使缺乏心血管事件试验，她也愿意考虑为转诊的极严重高甘油三酯血症患者使用奥利扎生类药物。
她最终表示：“此药物将彻底改变[严重高甘油三酯血症]患者的治疗格局。心脏病专家可能未充分关注这种血脂异常，但患者极为重视——这主要集中在希望避免急性胰腺炎事件的患者群体。”她补充道，CORE-TIMI 72a和72b试验中患者的极严重高甘油三酯血症状况确实令临床心脏病专家感到不安。
纽约西奈山伊坎医学院代谢与脂质项目主任罗伯特·罗森森博士提醒，基于CORE-TIMI 72a和72b数据，对奥利扎生管理心血管风险的评价有限，尽管该严重高甘油三酯血症疗法值得欢迎。评估结果时，他表达了对肝脏脂肪增加和2型糖尿病患者血糖控制恶化的担忧。“我认为在患者开始使用此药物前需先控制糖尿病，”担任试验讨论者的罗森森说。但他同意这些发现具有临床意义，尤其对当前存在或面临急性胰腺炎风险的严重高甘油三酯血症患者而言。
CORE-TIMI 72a和72b试验获得伊奥尼斯公司财务支持。马斯顿博士报告与伊奥尼斯、安进、阿斯利康、贝克曼库尔特、诺华和辉瑞存在财务关系。本齐格博士报告与诺华存在财务关系。罗森森博士报告与安进、Arrowhead、Avilar、CRISPR治疗公司、Editas、葛兰素史克、礼来、Intercept、Life Extension、Lipigon、New Amsterdam、诺华、Regeneron、Rona和Verve存在财务关系。
特德·博斯沃思为纽约市医学作家。
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