新奥尔良——CRISPR基因疗法用于胆固醇紊乱的首次人体试验新数据让脂质专家对这种治疗心血管疾病的方法充满希望。但上个月一项针对特定心脏疾病的无关基因疗法试验中出现的死亡事件，引发了对这种方法整体安全性的质疑。
在美国新奥尔良举行的2025年美国心脏协会科学会议上，研究人员公布了CTX310的1期研究结果。CTX310是一种实验性CRISPR-Cas9疗法，靶向调节在调控低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯方面起关键作用的ANGPTL3基因功能缺失变体。
莫纳什大学墨尔本维多利亚心脏研究所主任斯蒂芬·尼科尔斯（Stephen Nicholls）医学博士、哲学博士表示，这种单次输注似乎能安全地降低难治性脂质紊乱患者的胆固醇、甘油三酯和其他指标。该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
尼科尔斯告诉与会者："基因编辑现在对于基于CRISPR的疗法来说已成为可行方案，适用于多种类型的患者。这种方法可能为多种心血管疾病提供高效治疗。"
该研究共纳入15名患者，他们被诊断患有家族性或非家族性高胆固醇血症、中重度高甘油三酯血症或对最大治疗方案有抵抗的混合型血脂异常。
尼科尔斯报告的不良事件中包括一起死亡事件，这在本月早些时候关于nexiguran ziclumeran（一种用于伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）的CRISPR基因疗法）3期试验中报告的死亡事件后引起了特别关注。死亡的患者此前因4级肝转氨酶升高住院。
然而，尼科尔斯告诉《Medscape医学新闻》，CTX310试验中死亡的是一名51岁男性，有"显著"心脏病史（以及其他心肺风险），并在参加研究前几年接受了冠状动脉旁路移植术。死亡发生在接受CTX310输注6个月后。
他表示："我们没有出现ATTR-CM研究中报告的那种肝损伤模式。我们确信该患者的死亡与研究药物无关。"
CTX310试验中的患者接受了四种递增剂量的治疗：0.1、0.3、0.6、0.7和0.8 mg/kg体重。0.8 mg/kg组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅最大（49%），而0.6 mg/kg组的甘油三酯降幅最显著（62%）。
其他经治疗出现显著降低的生物标志物包括：载脂蛋白B（0.6 mg/kg组为38%，0.8 mg/kg组为33.4%）；非高密度脂蛋白胆固醇（0.6 mg/kg组为44.6%，0.8 mg/kg组为49.8%）；载脂蛋白C3（0.6 mg/kg组为52.5%，0.8 mg/kg组为61.7%）；以及残余胆固醇（0.6 mg/kg组为58.3%，0.8 mg/kg组为42.2%）。
尼科尔斯表示，高剂量组患者较早获得了益处。"低密度脂蛋白胆固醇的降低在研究的前30天内持续发展，而甘油三酯的变化较早出现，通常在1至10天内，"他说。
两个最高剂量组在输注后30天内ANGPTL3蛋白水平降低了约70%，而0.6和0.8 mg/kg组在输注后60和90天的低密度脂蛋白胆固醇降幅最为显著，范围在40%-50%之间。
尼科尔斯还表示，0.6和0.8 mg/kg组的甘油三酯水平在60或90天内也有所下降。
"确凿无疑"，但...
宾夕法尼亚大学费城分校遗传和表观遗传疾病起源项目主任基兰·穆苏鲁（Kiran Musunuru）医学博士、哲学博士、公共卫生硕士称这一结果在疗效方面是"确凿无疑"的。"毫无疑问，这种疗法效果良好，"他在新闻发布会上表示。
"现在，这项研究中最大的问号，也是任何此类研究都会存在的，就是安全性，"穆苏鲁说。患者出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）的"轻度、短暂升高"，这是一种可作为心血管风险替代指标的肝酶。"但对于使用脂质纳米粒子作为递送载体的这类疗法来说，这并不罕见，"他说。
穆苏鲁表示，在报告患者死亡的ATTR-CM研究中使用的Cas9基因编辑器与ANGPTL3疗法CTX310"非常相似"。但他说，这两项试验存在"重要差异"，即不同的基因靶点和不同的患者群体。
他补充说："从理论上讲，这种ANGPTL3疗法未来可能以某种形式出现危险情况。这就是为什么我们要进行临床试验。"
该研究由CRISPR治疗公司（CRISPR Therapeutics）资助。尼科尔斯与Amarin Pharma、Amgen、Anthera、Arrowhead Pharmaceuticals、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Cerenis、CSL Seqirus、Cyclarity、Daiichi Sankyo、Eli Lilly and Company、Esperion、F. Hoffmann-La Roche、InfraReDx、Kiniksa Pharmaceuticals、LipoScience、New Amsterdam Pharma、Novartis、Novo Nordisk、Resverlogix、Sanofi-Regeneron、Scribe Therapeutics、The Medicines Company和Vaxxinity存在合作关系。
穆苏鲁与Verve Therapeutics、Beam Therapeutics、Nava Therapeutics、Capstan Therapeutics、Lexeo Therapeutics、Variant Bio和Verve Therapeutics存在财务关系。
理查德·马克·柯克纳（Richard Mark Kirkner）是费城的一名医学记者。
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