澳大利亚的研究人员发现，单个DNA序列中的甲基化酶突变会扰乱关键的肿瘤抑制途径，为血液癌症治疗开辟了新的途径。
这项研究证实了突变型DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）作为有效治疗血液癌症的潜在靶点。
在血液癌症中最常见的DNA突变之一是在编码DNMT3A的序列中。大约20%到25%的急性髓系白血病（AML）成年患者携带突变型DNMT3A。该酶沿着DNA移动，通过甲基化标记哪些基因应该表达或沉默。
奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所（ONJCRI）和WEHI的研究人员创建了带有在人类血液癌症中常见的特定DNMT3A突变的临床前模型。
通过这些模型，他们确定这种突变阻碍了DNMT3A进行甲基化过程的能力。这导致了一系列细胞信号通路的紊乱，随着时间的推移，可能会推动造血干细胞向癌变方向发展。
论文的共同第一作者Erin Lawrence博士说：“我们发现携带DNMT3A突变的细胞对压力的反应能力较差，这可能导致DNA损伤。其中一个参与感应和修复这种DNA损伤的通路是p53肿瘤抑制通路。”
“我们发现，在DNMT3A突变的细胞中，p53肿瘤抑制信号通路被沉默，这反过来增加了这些细胞积累其他致癌突变的可能性。”
研究人员使用CRISPR-Cas基因工程技术引入了DNMT3A中的特定DNA突变。共同第一作者、博士候选人Amali Cooray表示，
“这不是一个明确的证据。在编码DNMT3A的DNA中，只有一个碱基对发生了变化。而这导致了下游所有这些效应。”
Cooray强调，并不是所有携带这种突变的人都会发展成癌症：“如果你观察60岁或70岁以上的人群，突然之间这个突变出现在10%到20%的人身上。许多老年人有这种突变并且完全健康。”
这些见解可能为治疗DNMT3A突变癌症提供新的途径。Lawrence博士说，“AML仍然难以治疗，目前还没有针对DNMT3A突变癌症的靶向疗法。”
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