雄激素受体(AR)依赖性前列腺癌(PCa)细胞需要AR共激活ELK1来激活一组关键的细胞周期和有丝分裂基因，无论其激素敏感性如何。一种小分子拮抗剂(KCI807)通过选择性结合AR并阻断其与ELK1的结合来抑制AR依赖性生长，但由于自诱导代谢而作为药物受到限制。利用结构-活性数据，与物理映射的KCI807结合口袋模型一致，我们开发了一类具有不同核心结构的新化合物，包括5-羟基-2-(3-羟基苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(KCI830)，具有可变的N-取代基。具有N-2,2,2-三氟乙基取代的化合物(KCI838)是AR依赖性细胞生长和集落形成的最快、最有效的抑制剂，在PCa模型细胞中表现出色，包括仅依赖AR剪接变体和其他恩杂鲁胺耐药细胞，且不影响AR阴性细胞系的生长。进行了关键测试以确定KCI838重现了先前阐明的KCI807作用模式。KCI838选择性抑制了ELK1依赖性与雄激素反应元件(ARE)驱动的由AR启动的启动子和基因激活。通过BRET测定在原位测试，KCI838阻断了AR与ELK1的结合。使用异位AR表达将总细胞AR增加约2倍导致生长药物剂量-反应谱的预测变化，表明AR是KCI838活性的唯一靶标。KCI838分子支架在原代人肝细胞中表现出减少的酶诱导，并减弱了与人UGT1A1和CYP1A2的相互作用。在携带侵袭性、恩杂鲁胺耐药的患者来源PCa肿瘤异种移植物（特征性地过表达前列腺酸性磷酸酶）的小鼠中，可溶性磷酸单酯前药KCI838PME的每日推注注射逐渐抑制了肿瘤生长，同时伴随着活性疏水药物在肿瘤中的累积，且无明显毒性。此外，使用ALZET渗透泵建立了KCI838PME以低剂量、可控释放模式给药的体内抗肿瘤活性的概念验证。这些结果证明有必要研究KCI838PME的控释制剂，用于治疗对当前AR靶向疗法耐药的PCa，同时避免了睾酮抑制的需求。
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