药物与微生物相遇：具有治疗意义的双向对话When drugs meet microbes: a bidirectional dialogue with therapeutic implications | Content for health professionals | Microbiota institute

双向相互作用：口服药物与肠道微生物组的治疗意义

作者：Emmanuel Montassier教授

法国南特大学医疗中心急诊科；南特大学转化移植与免疫学研究中心（Inserm UMR 1064），法国南特

肠道微生物组作为代谢器官，支持消化、免疫及稳态维持。然而其与药物的相互作用具有双向性：药物可破坏微生物平衡，而微生物亦能改变药物活性。这使得微生物组成为不良药物反应（ADR）风险的重要但常被忽视的因素。肠道微生物酶可将药物转化为更具毒性形式，增加组织暴露及有害效应。越来越多的证据表明，微生物差异是药物反应个体差异及不良反应的关键驱动因素。将药理微生物组学与遗传学和临床数据整合入风险评估，有助于预测药物相关损伤易感性并指导个性化预防策略。

药物诱导的菌群失调：抗生素及其他药物

抗生素通过降低多样性、改变组成及促进耐药菌株破坏肠道微生物组（表1）。Van Zyl等发现，特别是喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素持续破坏多部位微生物群落，联合用药方案导致长期菌群失调及病原体负担增加。同样，Maier等表明不同抗生素类别对肠道细菌有特异性影响，大环内酯类和四环素类导致专性厌氧菌持续减少，而阿莫西林和头孢曲松等药物使菌群向变形菌门转移。尽管存在个体差异，共同趋势表现为：专性厌氧菌（如厚壁菌门）耗竭及兼性厌氧潜在致病微生物富集。

除抗生素外，许多非抗生素药物包括质子泵抑制剂（PPI）、二甲双胍、非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗精神病药和他汀类药物也改变肠道微生物组（图1，表2）。药物通过直接抗菌作用、pH值改变、胆汁酸调节、肠道蠕动变化及黏液分泌等多种机制影响肠道微生物组。

肠道微生物组修饰药物代谢

肠道微生物组可生物转化治疗药物，改变其活性、疗效及毒性（图2，表3）。Zimmermann等通过筛选271种口服药物与76种肠道细菌菌株，发现176种药物被至少一种菌株代谢。值得注意的是，多形拟杆菌和解脲拟杆菌代谢近100种药物。已鉴定40多种微生物酶，介导还原、水解、脱羧、脱烷基和脱甲基等广泛反应。

Javdan等开发个性化平台（MDM-Screen），利用供体体外微生物组评估微生物药物代谢。在575种药物筛选中，13%被肠道微生物代谢，包括许多先前未被识别的相互作用。此类转化（如水解、还原和脱乙酰化）可激活、灭活或增加药物毒性。研究还揭示显著的个体差异，并确定与特定代谢途径相关的关键微生物基因（如尿苷磷酸化酶、β-葡萄糖醛酸苷酶）。

某些药物的疗效可能更依赖于微生物组组成而非宿主遗传因素。

临床影响：迈向个性化医疗

微生物组-药物相互作用具有重大临床意义，肠道微生物组的个体差异可解释药物反应及副作用的变异性。重要的是，不仅微生物组组成，其功能稳定性也影响治疗结局。

在晚期黑色素瘤中，对抗PD-1疗法反应良好的患者显示出稳定的微生物功能，且CD8+ T细胞对源自毛螺菌科的模拟肿瘤抗原的细菌肽产生反应——凸显微生物功能作为癌症免疫治疗中潜在预后标志物及治疗辅助的价值。

这些见解强调需将人类和微生物基因组整合入药理学评估。在药物研发中，计算机模拟微生物组-药物相互作用已成为关键。Dodd和Cane提出详细框架，结合体外系统（如菌株库、粪便来源群落）、基因工具（功能增益/缺失检测）和宏基因组学，以识别参与药物代谢的微生物基因。无菌小鼠模型进一步有助于区分微生物与宿主对药代动力学的影响。

随着该领域发展，基于微生物组的处方正成为量身定制治疗和减少不良反应的新策略。未来，药理微生物组学可根据微生物生物标志物指导药物选择和剂量，实现真正个性化医疗。

个性化治疗未来或需微生物组指纹图谱。

保护与重建微生物组：治疗新前沿

在药物治疗期间保护肠道微生物组是减少不良反应并维持疗效的有前景策略。尽管益生菌和益生元对药物诱导的菌群失调显示一定益处，但其效果存在差异。针对特定药物效应的定制益生菌，以及粪便微生物移植（FMT）——特别是对复发性艰难梭菌感染——提供更可靠的方案。

精准工具如微生物酶抑制剂（如针对伊立替康毒性的β-葡萄糖醛酸苷酶阻断剂）、生物工程益生菌、微生物组保护型药物设计及饮食干预正在研究中。临床试验正探索定制化合生元以改善治疗结局并最小化微生物组干扰。后生元如丁酸盐也因抗炎及肠道屏障支持作用被评估。

将微生物组靶向策略整合入药理学，需借助多组学、机器学习及系统微生物组建模等先进工具，以有效预测和管理微生物组-药物相互作用。

操控肠道微生物组可提升治疗成功率并减少并发症。

结论

微生物组-药物相互作用是医学中新兴且常被忽视的方面，对治疗结局具有重大影响。将这些见解整合入临床实践，是开发更安全、更精准及微生物组感知疗法的关键。随着证据积累，调控微生物组以提升疗效、降低毒性及挽救药物反应的新机遇不断涌现。

活体生物疗法、工程化微生物及微生物组衍生代谢物（"药理生物剂"）等创新方法正在重塑药物治疗。尽管监管关注度日益提升，标准化临床方案仍在发展中。在不久的将来，微生物组工程或将成为个性化系统医学护理的常规组成部分。

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