社论：药物重新定位对抗耐药真菌：作为新型治疗策略的最新进展
Maryam Roudbary¹,², Marta H. Branquinha³,⁴ 和 André L. S. Santos³,⁴
¹ 悉尼大学健康与医学院悉尼传染病研究所，澳大利亚新南威尔士州悉尼
² 新南威尔士州卫生局韦斯特米德医院，澳大利亚新南威尔士州悉尼
³ 里约热内卢联邦大学健康科学中心保罗·德戈埃斯微生物研究所，巴西里约热内卢
⁴ 里约热内卢真菌学网络—里约热内卢州研究基金会(FAPERJ)，巴西里约热内卢
关键词
真菌感染，药物耐药性，治疗选择，药物重新定位，新型抗真菌化合物
研究专题社论
药物重新定位对抗耐药真菌：作为新型治疗策略的最新进展
真菌感染正成为日益严重的全球健康威胁，其发病率不断上升、死亡率高且治疗选择有限。这些感染对免疫功能低下人群、器官移植受者以及接受强化医疗治疗的患者影响尤为严重。早期诊断困难、治疗延迟以及抗真菌耐药性的增加进一步加剧了这一状况。此外，气候变化已成为一个促成因素，扩大了致病性真菌的地理范围和毒力，从而加重了这些感染的全球负担。支持这些担忧的最新估计数据显示，全球每年约有650万例侵入性真菌感染病例——被公认为最严重且最难治疗的真菌病形式——每年导致全球近380万人死亡（Vitiello等，2023；Denning，2024）。尽管对抗真菌治疗的有效需求迫切，但目前的治疗选择受到若干重大挑战的阻碍。这些挑战包括药物类别有限、耐药率上升、毒性担忧、药代动力学不理想以及复杂的药物-药物相互作用。这些因素共同阻碍了抗真菌疗法的开发和有效性，因此需要创新解决方案和更全面的策略来改善患者预后（Meis等，2016；Correia-Junior等，2025）。
针对这些挑战，迫切需要发现高效且新型的抗真菌剂和/或重新定位现有药物，引入新的作用机制并避免与当前治疗产生交叉耐药性。此外，优化联合疗法以减轻耐药性发展已被确定为一项战略优先事项（Mota Fernandes等，2021）。特别令人担忧的是白色念珠菌、耳念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉，这些病原体在2022年被世界卫生组织（WHO）列入关键优先真菌病原体清单（FPPL）（World Health Organization，2022）。响应这一全球行动呼吁，研究人员正在推进具有 promising 抗真菌特性的新型抗菌剂的开发，旨在（i）增强抗真菌功效，（ii）评估对耐药真菌物种的活性，以及（iii）研究与现有抗真菌剂的协同组合以减少耐药性的出现。
编辑Maryam Roudbary、Marta Branquinha和Andre Santos提议在《细胞与感染微生物学前沿》期刊上发表题为"药物重新定位对抗耐药真菌：作为新型治疗策略的最新进展"的研究专题。该倡议旨在推进医学真菌学研究的持续遗产，同时促进发现和开发创新治疗策略，以克服在医疗系统中导致治疗失败的药物耐药性。该研究专题作为传播尖端研究、关键分析和对抗真菌耐药性这一紧迫挑战的新兴观点的专用平台。它包含九篇精心策划的贡献，包括六篇原创研究文章、一篇全面综述、一篇观点文章和一份勘误表。这些工作共同反映了该领域当前进展的深度。为使读者获得清晰且引人入胜的概述，下文提供了每篇文章的简明摘要。
Hu等人撰写的第一篇论文描述了两例通过宏基因组下一代测序（mNGS）诊断的内生根霉感染——一例眼部感染和一例皮肤感染。孢子诱导成功实现了药物敏感性测试，结果显示常规抗真菌药和常见抗菌药物无效。然而，米诺环素、替加环素、利奈唑胺、红霉素和阿奇霉素显示出显著的体外活性。根据这些发现并结合基于孢子的敏感性分析，实施了定制化治疗方案，使皮肤感染病例取得了显著的临床改善并最终康复。该研究强调了早期诊断、适当的抗微生物选择和手术干预在管理根霉病中的重要性。
Itoh等人的研究表明，米诺环素与卡泊芬净联合使用时发挥协同抗真菌作用，代表了一种有前景的治疗策略，可对抗包括耐药菌株在内的念珠菌感染，并超越雷帕霉素成为临床候选药物。这种组合通过双重机制发挥作用：它通过同时破坏真菌细胞壁完整性和抑制蛋白质合成来增强抗真菌活性，同时还通过抑制关键信号通路来调节宿主免疫反应——最显著的是通过米诺环素对雷帕霉素靶蛋白（TOR）的抑制。这些发现强调了米诺环素-卡泊芬净联合疗法作为对抗念珠菌感染的有效多方面方法的增强临床潜力。
König等人的已发表研究强调了ProcCluster®和盐酸普鲁卡因（这两种化合物是从局部麻醉剂普鲁卡因衍生的前药）对曲霉菌和甲型流感病毒的双重抗真菌和抗病毒潜力。两种化合物均抑制真菌生长，包括耐三唑类的烟曲霉，并在肺上皮共感染模型中减少病毒复制。ProcCluster®破坏了真菌钙稳态，这一机制可通过添加氯化钙逆转。有趣的是，抗病毒药物法匹拉韦与ProcCluster®的组合对甲型流感病毒显示出增强的活性。这些发现表明这些化合物在管理流感相关肺曲霉病方面具有广阔的前景。
Li等人提出的全面综述文章探讨了人工智能（AI）和机器学习在加强预测能力和临床相关性以对抗药物耐药性方面的最新进展。它讨论了支持向量机、随机森林和深度学习等关键模型，同时解决了数据限制和模型可解释性等挑战。此外，文章强调了AI在分析基因组数据以揭示耐药机制方面的关键作用，并指出了通过算法改进和生物信息学家、微生物学家和临床医生之间的跨学科合作来增强预测准确性和跨物种适用性的未来方向。
Pan等人发表的原始研究调查了黄芩苷对白色念珠菌的抗真菌特性，强调其通过暴露β-1,3-葡聚糖和增加几丁质沉积来破坏真菌细胞壁的能力。RNA测序显示，黄芩苷改变了参与细胞壁生物发生的基因表达。这种结构破坏增强了免疫识别，导致巨噬细胞的吞噬作用和细胞因子产生增加。这些发现表明黄芩苷不仅具有内在抗真菌特性，还能增强宿主免疫反应，促进白色念珠菌的清除。
Li等人的研究证明，盐酸金刚烷胺与唑类抗真菌药（尤其是氟康唑）联合使用对耐药白色念珠菌在体外和体内均表现出协同作用。这种协同作用归因于通过抑制药物外排泵、减少早期生物膜形成和抑制细胞外磷脂酶活性来增强真菌清除。这些发现支持重新定位FDA批准的药物如盐酸金刚烷胺以改善抗真菌治疗的潜力。
Shah等人发表的论文评估了来自传统阿育吠陀植物的469种次级代谢物对耳念珠菌的抗真菌活性，重点关注对羊毛甾醇14α-去甲基酶（麦角固醇生物合成中的关键酶）的抑制作用。通过分子对接、ADMET分析和分子动力学模拟，确定了两种化合物——反式对香豆酸和(r)-N-(1'-甲氧羰基-2'-苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺——作为有前景的候选物。这些化合物表现出稳定的结合、有利的药代动力学、低毒性和作为抗真菌剂的强大潜力，突显了它们作为耐药真菌感染治疗的进一步实验验证的适用性。
Vanhoffelen等人的研究探讨了泊沙康唑与他克莫司对烟曲霉（包括唑类耐药菌株）的抗真菌协同作用。受一例临床病例的启发，作者证明该组合在体外显著增强了抗真菌效果，特别是对生物膜形成的抑制，并在蜡螟幼虫模型中减少了体内真菌负荷。这些发现表明，对于正在使用他克莫司的患者，泊沙康唑-他克莫司联合疗法可能改善患者预后，需要在哺乳动物模型和临床研究中进一步验证。
总之，这一研究专题汇集了一系列高质量的贡献，显著推进了医学真菌学领域，特别关注对抗真菌感染的创新和替代治疗方法。编辑们衷心希望本文呈现的研究能够激发好奇心，培养批判性思维，并鼓励学生、早期职业科学家和资深研究人员继续探索。编辑们对所有贡献作者的杰出工作和宝贵合作表示深切感谢。他们的贡献不仅通过新颖见解和有意义的进展丰富了科学论述，还在当代生物医学研究的更广泛背景下提升了真菌学的可见度和相关性。编辑们还要向敬业的审稿人表达深深的感激之情。他们的专业知识、深思熟虑的评估以及对科学严谨性的坚定承诺，对于维护这一研究专题的高标准和完整性至关重要。他们的努力对该领域这一重要且不断发展的知识进步产生了持久影响。
作者贡献
MR：概念化、监督、撰写初稿、审阅和编辑。
AS：撰写初稿、审阅和编辑、概念化、监督。
MB：撰写初稿、审阅和编辑。
利益冲突
作者声明，本研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
生成式AI声明
作者声明，在本稿件的创建过程中未使用生成式AI。
出版商说明
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参考文献
Correia-Junior, D., Frases, S., de, S., and Araujo, G. R. (2025). Drug interactions of antifungal agents: clinical relevance and implications. Curr. Trop. Med. Rep. 12, 3. doi: 10.1007/s40475-024-00336-w
Denning, D. W. (2024). Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect. Dis. 24, e428–e438. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00692-8
Meis, J. F., Chowdhary, A., Rhodes, J. L., Fisher, M. C., and Verweij, P. E. (2016). Clinical implications of globally emerging azole resistance in Aspergillus fumigatus. Philos. Trans. R. Soc London B Biol. Sci. 371, 20150460. doi: 10.1098/rstb.2015.0460
Mota Fernandes, C., Dasilva, D., Haranahalli, K., McCarthy, J. B., Mallamo, J., Ojima, I., et al. (2021). The future of antifungal drug therapy: novel compounds and targets. Antimicr. Agents Chemother. 65, e010128. doi: 10.1128/AAC.01719-20
Vitiello, A., Ferrara, F., Boccellino, M., Ponzo, A., Cimmino, C., Comberiati, E., et al. (2023). Antifungal drug resistance: an emergent health threat. Biomedicines 11, 1063. doi: 10.3390/biomedicines11041063
World Health Organization (2022). WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action (Geneva, Switzerland: World Health Organization).
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