摘要
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击产生胰岛素的β细胞。尽管遗传因素起着重要作用，但环境因素，尤其是病毒感染，现被视为疾病发展的关键触发因素。最近研究表明，持续性病毒感染，特别是肠道病毒感染，可能引发并维持破坏胰腺β细胞的自身免疫反应。分子模拟和表位扩展等机制是广为人知的解释，而旁观者激活虽被提出，但在近期研究中仍存争议。与人类蛋白质相似的病毒蛋白可能混淆免疫系统，导致其攻击身体自身组织。低水平的慢性感染也可能破坏正常的免疫调节并增加炎症，这两者均促进β细胞破坏。通过生物标志物早期检测病毒参与可能实现更早干预和个性化治疗策略。此外，抗病毒疗法与免疫调节方法相结合可能有助于预防或延迟高风险人群的1型糖尿病发作。尽管取得这些进展，研究空白依然存在，特别是关于病毒持续性的长期影响和自身免疫激活的确切机制。利用单细胞RNA测序和更先进成像工具等新技术的未来研究可提供更深入的见解。总之，理解持续性病毒储存库在1型糖尿病中的作用可能带来更佳的诊断方法、预防策略和治疗手段，为管理这一复杂疾病提供新希望。
关键要点
- 持续性病毒感染，尤其是肠道病毒感染，可能通过分子模拟、表位扩展和慢性炎症等机制触发并维持对胰腺β细胞的自身免疫攻击。
- 早期检测病毒活动和免疫反应可改善预防和治疗，抗病毒和免疫调节疗法有望延缓或预防高风险人群的1型糖尿病。
- 长期病毒持续性如何驱动自身免疫的研究空白依然存在，单细胞RNA测序和成像等先进工具可能有助于揭示关键机制，以实现更好的诊断和管理。
引言
1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，由胰腺中胰岛素生成β细胞的破坏引发。该病通常影响儿童和年轻人，但可发生于任何年龄。尽管遗传风险因素（特别是人类白细胞抗原（HLA）区域的变异）至关重要，但仅凭遗传因素无法完全解释T1D发病率的上升趋势。环境因素，尤其是病毒感染，被认为可触发启动自身免疫反应。肠道病毒等已被明确关联到T1D的发展。持续性病毒感染可通过分子模拟和表位扩展等机制干扰免疫调节，而旁观者激活的作用在近期研究中仍有争议。这些过程可能导致免疫系统混淆并对胰腺组织发起攻击。早期识别病毒参与可能实现预防性干预，而针对持续性病毒的靶向治疗可能降低患病风险。本综述探讨了持续性病毒储存库如何促成导致T1D的自身免疫机制，并讨论其临床意义和未来研究方向。
1型糖尿病中的免疫系统与自身免疫机制
T1D约占全球糖尿病病例的10%，且在年轻人群中日益普遍。少数患者（不足10%）被归类为1B型，其无自身免疫迹象且病因未知。T1D发生于免疫系统破坏朗格汉斯胰岛中胰岛素生成β细胞时。该病通常发生在具有遗传易感性的人群中，可能由一种或多种环境因素触发。疾病发展缓慢，历时数月或数年，在此期间个体血糖水平正常且无症状。
T1D常影响无家族病史者。仅约10–15%的T1D患者有一级或二级亲属患病。然而，患者家属的终身患病风险显著升高：约6%的子女、5%的兄弟姐妹和50%的同卵双胞胎会发展为T1D，而普通人群仅为0.4%。全基因组研究和荟萃分析已发现50多个T1D遗传风险区域。最重要的基因位于6号染色体上的主要组织相容性复合体区域（即HLA系统）。HLA区域的多态性解释了40–50%的T1D遗传风险。其他关键基因包括11号染色体上的胰岛素基因（INS-VNTR, IDDM2）和2号染色体上的CTLA-4基因。
许多其他遗传区域也通过单独或与其他自身免疫疾病协同作用小幅提升T1D风险。在T1D中，免疫系统攻击胰腺β细胞。单核细胞通过称为“胰岛炎”的过程侵入胰岛，最终导致大部分β细胞丧失。胰岛炎期间的β细胞死亡可能通过活化巨噬细胞和T细胞的直接接触或其释放的物质（如细胞因子、一氧化氮和O2自由基）发生。实验室研究表明，当β细胞暴露于IL-1β单独或联合干扰素-γ时，会呈现类似糖尿病前期人群的变化，包括前胰岛素/胰岛素水平升高及葡萄糖刺激后第一时相胰岛素释放减弱。这主要因IL-1β降低了胰岛素颗粒与β细胞膜停靠和融合的能力。若IL-1β和干扰素-γ及/或TNF-α的暴露持续更久（但非单一细胞因子），损伤将加剧并导致β细胞死亡。
病毒持续性与免疫侵入
病毒感染是可能导致自身免疫的环境诱因之一。病毒通常引发强烈的免疫反应以清除感染。然而，极少数情况下，免疫反应调控问题可能导致身体攻击自身组织。由于病毒可激活淋巴细胞并引发炎症，早期即被怀疑与自身免疫疾病相关。慢性病毒感染可通过分子模拟、旁观者激活和表位扩展等多种途径引发或维持自身免疫。病毒已被证明影响多种自身免疫疾病的发展，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、干燥综合征、疱疹性基质性角膜炎、乳糜泻和多发性硬化症（MS）。不同病毒与特定自身免疫疾病相关：例如，EB病毒（疱疹病毒）常与SLE和MS相关，柯萨奇B病毒和轮状病毒与胰腺中β细胞自身免疫相关，丙型肝炎病毒与自身免疫性肝炎和干燥综合征相关，甲型流感病毒感染则与自身免疫性心肌炎和关节炎相关。麻疹、腮腺炎和风疹等其他病毒也被研究其可能在触发或加剧自身免疫状况中的作用。
导致自身免疫的病毒机制
病毒可通过不同机制促进自身免疫疾病，如分子模拟、旁观者激活和表位扩展。
分子模拟
分子模拟于1964年首次描述。此机制发生于病原体衍生的肽序列或结构与自身蛋白足够相似时，导致免疫系统将自身蛋白误认为病原体抗原。此时，免疫系统可能意外攻击身体自身细胞，引发自身免疫疾病。在T1D中，分子模拟被认为有助于触发对胰腺β细胞的攻击。研究已在T1D患者胰腺中发现病毒蛋白，动物研究显示病毒可触发类似免疫攻击。柯萨奇病毒、巨细胞病毒、肠道病毒和轮状病毒等病毒的蛋白可模拟GAD65和IA-2等人类蛋白。这种混淆导致免疫系统错误攻击自身组织。当病毒蛋白与人类蛋白高度相似时，可能引发强烈持久的免疫攻击，即分子模拟。
旁观者激活
旁观者激活理论认为，免疫细胞仅因处于炎症区域附近即可被激活，即使未直接识别病原体抗原。这主要通过炎症期间释放的IL-2等细胞因子发生。然而，新近研究表明“旁观者”一词可能不准确：存在直接激活免疫细胞的信号，表明这是计划性而非随机反应。此外，未识别有害物质的免疫细胞通常帮助抑制而非加剧免疫反应，以防止过度炎症和组织损伤。例如，在柯萨奇病毒小鼠感染模型中，局部炎症导致附近免疫细胞激活，即使未识别病毒蛋白。在柯萨奇病毒感染的非肥胖糖尿病小鼠研究中，需存在高水平胰岛炎（已存在自身反应性T细胞）后，感染才通过旁观者激活效应加速糖尿病。轮状病毒感染非肥胖糖尿病小鼠时，浆细胞样树突状细胞分泌I型干扰素激活旁观淋巴细胞，进而激活胰岛自身反应性T细胞，尽管初始触发可能非特异性。
表位扩展至新或隐藏抗原
表位扩展发生于免疫系统最初攻击蛋白质某部分后，后续攻击其他部分或不同蛋白。这在MS等自身免疫疾病中已被观察到。有时免疫系统攻击翻译后修饰改变的蛋白或通常隐藏于细胞内的蛋白。若胸腺未充分训练免疫细胞忽略这些隐藏蛋白，则炎症期间暴露时可能触发更多攻击性细胞。T1D动物模型中表位扩展的明确例证显示：早期对胰岛素或GAD65等β细胞抗原的免疫反应随疾病进展扩展至IA-2和ZnT8等其他抗原。研究表明，人类T1D中IA-2和ZnT8抗体常在初始自身抗体后出现，且自身抗体谱随时间扩展。
持续性病毒储存库与1型糖尿病的分子机制关联
在T1D患者胰岛中发现肠道病毒衣壳蛋白VP1或RNA的研究未显示广泛细胞死亡迹象。然而，少量胰岛细胞可能在感染早期或疾病后期分解。对新发或长期T1D患者小肠和胰腺样本的研究显示，肠道病毒RNA和VP1蛋白存在于少量肠道和胰腺细胞中，包括胰腺导管细胞和胰岛β细胞。高灵敏度PCR方法（需40个扩增循环）也在速冻胰腺样本和富集胰岛制备物培养基中检测到微量肠道病毒RNA。这些结果支持T1D患者胰腺中存在低水平肠道病毒感染的观点。
然而，使用许可细胞系无法从胰岛培养出活病毒，表明病毒可能不完全活跃或复制极慢。这支持T1D患者胰腺中存在持续性感染的观点。除直接破坏β细胞外，病毒感染还可通过触发干扰素（主要为I型干扰素）释放导致胰岛素抵抗。这些干扰素对抗病毒至关重要，但若在慢性或反复感染中长期产生，会干扰胰岛素信号传导。干扰素激活JAK-STAT信号通路，干扰肌肉、肝脏和脂肪等组织的葡萄糖利用。即使短期胰岛素抵抗也会通过增加胰岛素需求给β细胞带来额外压力。“加速器假说”认为，较高体重增加胰岛素需求，使β细胞承受更大压力，更易受自身免疫攻击。此外，肥胖导致的胰岛脂肪堆积可引起β细胞死亡并促成T1D发作。
持续性感染发生于病原体逃避或削弱免疫系统并在体内长期存留时。此类感染被认为是自身免疫发展的可能途径之一。例如，丙型肝炎病毒可在肝脏持续存在，导致免疫系统不仅攻击病毒还攻击肝细胞，引发持续炎症、自身抗体产生、肝损伤和自身免疫疾病。类似地，幽门螺杆菌长期感染与自身免疫性胃炎和胃癌相关，免疫系统攻击细菌和胃细胞，导致慢性炎症和自身免疫。
持续性感染还可通过多克隆激活（同时激活大量B细胞）引发自身免疫，导致自身抗体产生。例如，慢性EB病毒感染因导致B细胞过度活化并产生有害抗体而与SLE相关。此外，持续性感染可激活Toll样受体（TLR），后者检测感染信号。TLR激活引发细胞因子和趋化因子等炎症信号释放，导致长期炎症、组织损伤并可能引发自身免疫疾病。
这些过程主要通过IL-2等细胞因子的局部产生发生。尽管已知炎症可通过TLR等通路“许可”抗原呈递细胞并触发免疫反应，但当前认为称其为“旁观者”效应可能不准确。首先，若细胞被直接激活，则非旁观者事件而是靶向反应。其次，缺乏证据表明不识别特异性抗原的适应性免疫细胞会意外激活。相反，研究表明无匹配抗原的T细胞倾向于作为调节细胞，帮助减轻炎症。这合乎逻辑，因无驱动抗原时免疫系统通常关闭而非增强。在自身免疫中，问题在于自身抗原错误成为主要靶标。因此，作者认为随机旁观者激活在启动自身免疫中不起主要作用。
持续性病毒储存库驱动1型糖尿病自身免疫机制的作用
T1D中病毒参与的早期检测是临床研究的重要领域。研究表明，某些病毒感染（尤其是肠道病毒感染）可能在T1D发作中起关键作用。例如，在T1D患者胰腺组织中发现特定病毒RNA支持持续性病毒储存库影响自身免疫过程的观点。识别这些病毒标志物有助于更早诊断，实现症状出现前的及时干预。这可能涉及检测血液样本中与病毒感染相关的特定生物标志物，如病毒RNA或抗病毒蛋白抗体。利用这些标志物，医生可更有效监测高风险人群并及早介入。开发能明确显示因持续性病毒储存库而处于风险的患者生物标志物也至关重要。病毒载量或对病毒蛋白的特异性免疫反应测量可帮助分类患者并指导监测计划。这些诊断工具不仅能改善T1D预测，还可支持针对自身免疫病毒触发因素的个性化治疗计划。
靶向病毒储存库为预防或延迟T1D发作提供了有前景的途径。抗病毒治疗在改变免疫反应和降低高风险人群T1D可能性方面显示出潜力。例如，在感染早期给予抗病毒药物可能降低后续自身免疫反应风险。这凸显了将抗病毒策略纳入T1D预防努力的必要性。旨在清除持续性病毒的疗法可降低导致β细胞破坏的炎症。除抗病毒治疗外，免疫调节方法可帮助管理病毒触发的自身免疫过程。例如，调整免疫反应的疗法可能帮助身体重新耐受自身β细胞，减少自身免疫攻击。针对特定免疫通路的单克隆抗体等免疫调节疗法也可帮助缓解病毒引起的自身免疫反应。结合抗病毒和免疫调节疗法的方法可能提供管理T1D的强有力新策略。
COVID-19大流行引发了关于SARS-CoV-2是否改变了包括T1D在内的新发糖尿病病例数量的疑问。多国报告显示，大流行年间儿童新发T1D病例增多。例如，欧洲等地的登记和医院数据显示，2020–2021年儿童T1D诊断增加且病情更重（糖尿病酮症酸中毒）。大型队列研究和汇总分析也表明，既往COVID-19感染与新发糖尿病（1型和2型）风险升高相关，但结果不一且可能取决于研究设计和随访时间。汇总分析发现COVID-19后新发糖尿病总体风险升高，亚组数据包括T1D风险估计增加。可能机制存在争议：部分实验室和动物研究表明SARS-CoV-2可损伤胰腺并损害胰岛，暗示对β细胞的直接作用；其他研究发现人类β细胞上关键病毒进入分子（ACE2）表达低或不稳定，故直接感染不确定。感染期间或之后的免疫激活、全身炎症和代谢应激也可能触发糖尿病，或大流行的社会影响（就医延迟、运动减少、体重增加）可能改变疾病检出和严重程度。因此，现有证据支持COVID-19与糖尿病风险升高可能存在关联，但数据尚未证明SARS-CoV-2对大多数患者直接导致持续性新发T1D。需更多长期设计良好的研究以区分病毒直接效应与间接或社会原因。
确定哪些患者从病毒储存库或病毒标志物检测中获益最大是重要未来方向。具有T1D强家族史或检测出多种胰岛自身抗体但尚未糖尿病者可能从此类检测中获益最大。在这些高风险个体中检测与肠道病毒相关的病毒RNA、蛋白或特异性免疫反应可帮助预测谁可能发展为T1D。对近期确诊T1D患者（尤其诊断后第一年，此时胰腺或肠道组织中更可能发现病毒物质）的检测也可能有用。在此组中检测病毒证据可帮助确认持续性感染存在并指导早期抗病毒或免疫调节治疗。此外，监测近期感染柯萨奇病毒B或轮状病毒等已知影响胰腺组织病毒后出现胰岛自身抗体的儿童或青少年，可改善对疾病进展和干预时机的理解。早期病毒标志物筛查对（1）具有胰岛自身抗体的遗传高风险个体、（2）新确诊患者和（3）从已知影响胰腺组织的病毒感染中康复的儿童最有效。
研究空白与未来方向
尽管取得进展，理解病毒储存库与T1D关联的研究空白依然存在。主要空白之一是缺乏关于持续性病毒如何长期影响免疫系统的纵向研究。明确病毒储存库导致自身免疫的确切机制对开发靶向治疗至关重要。单细胞RNA测序和先进成像等新技术提供了研究病毒储存库及其在T1D中作用的有力工具。这些方法可帮助识别涉及的特定病毒并阐明其与免疫系统的相互作用。此外，病毒学家、免疫学家和医生之间的合作对弥合知识空白并将研究转化为实际治疗至关重要。
结论
持续性病毒感染可能在触发和维持导致T1D的自身免疫过程中发挥核心作用。通过分子模拟、旁观者激活和表位扩展等机制，肠道病毒等可启动对胰腺β细胞的免疫攻击。研究已显示可在T1D患者胰腺组织中检测到病毒RNA和蛋白，支持长期低水平感染的观点。识别病毒参与的生物标志物可极大改善早期诊断，并在疾病完全发展前实现预防性治疗。此外，结合抗病毒疗法与免疫调节方法为阻止或延迟β细胞破坏提供了有前景的策略。然而，关于病毒如何驱动自身免疫及持续性感染如何长期影响免疫系统的诸多问题仍待解答。需利用先进技术并加强科学家与临床医生合作的未来研究来弥合这些空白。总体而言，深入理解病毒对T1D的贡献可能带来更个性化和有效的预防及治疗策略，为面临该疾病风险的个体带来新希望。
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