由匹兹堡大学医学院科学家领导的国际团队创建了一种前所未有的资源，用于识别那些具有"坏"胆固醇升高遗传风险的人群——这是心脏病的主要致病因素。
这项资源今天发表在《科学》杂志上，可以帮助临床医生预测患者心脏病发作和中风的风险，从而有时间进行预防和早期治疗。
心脏病仍然是美国的主要死因，每年导致近70万人死亡。虽然饮食和运动有一定作用，但心脏病风险主要由遗传倾向决定，这种倾向会导致供应心脏血液的动脉内部积聚蜡状斑块。这种遗传倾向源于编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因发生微小变异，LDL是一种粘性分子，通常被称为"坏"胆固醇。
匹兹堡大学计算与系统生物学教授兼系主任、该研究的资深作者Frederick Roth博士表示："即使LDL水平正常，由于LDL受体的致病性变异，一个人仍可能面临较高的心脏病发作风险。通过识别损害性的LDL受体变异，临床医生可以及早开始预防性治疗并降低风险。"
在健康的血管中，LDL充当运输工具，运送"好"胆固醇，这是细胞膜的重要组成部分，也对食物消化以及包括维生素D在内的激素和维生素的产生至关重要。然而，降低LDL受体数量或效率的基因突变会导致LDL水平异常升高。
尽管现代基因测序技术可以在几小时内从少量组织样本中读取和解码一个人的全部遗传密码，但由于此前大多数LDL受体基因变异的功能影响未知，解读如此大量的数据具有挑战性。
在他们的新论文中，Roth及其团队对近17,000个LDL受体基因修饰及其对应的LDL受体蛋白结构变化进行了分类。所得表格根据每种蛋白变异的作用机制及其对LDL清除效率的影响进行测量，为临床医生提供了关于患者LDL升高风险的潜在可行见解。
范德比尔特大学医学中心的临床科学家、研究合著者Dan Roden医学博士表示："临床上经常看到新的未分类变异，但我们通常缺乏指导患者护理所需的证据。这些变异影响评分有可能将未分类变异患者的家族性高胆固醇血症诊断数量增加十倍。"
这项针对胆固醇的特定努力是Roth共同创立的一个更广泛的研究社区倡议的一部分，该倡议旨在绘制跨遗传疾病的基因变异功能效应图谱，称为"变异效应图谱联盟"，目前包括来自50个国家的500多名科学家，他们都在努力构建类似的综合图谱，大规模评估已知影响多种疾病风险的基因变异。
作者希望，正如识别BRCA1乳腺癌基因中的突变通过及早预测癌症风险来挽救许多生命一样，这种资源将为心脏病提供强大的临床诊断工具。
该研究还发现了一类LDL受体变异，其摄取LDL的能力受到高浓度极低密度脂蛋白(VLDL)的抑制，VLDL是LDL的一种较大前体。"VLDL对LDL摄取的影响是一个意外发现。我们很兴奋进一步研究这一现象，并理解其对人类健康的潜在影响，"多伦多大学的首席作者Daniel Tabet博士表示。
关键的实验工作由多伦多Sinai Health Lunenfeld-Tanenbaum研究所的合著者Atina Coté博士领导。其他作者包括帮助构思该研究的Brigham and Women's Hospital临床科学家Calum MacRae医学博士和哲学博士，以及帮助将数据与大型人类群体中的心脏特征相关联的范德比尔特大学医学中心Megan Lancaster医学博士和哲学博士。
这项研究是在美国国立卫生研究院(NIH)国家心肺血液研究所(NHLBI)支持的多站点CardioVar中心(资助号HL164675)的背景下进行的；由NIH国家人类基因组研究所(NHGRI)通过基因组科学卓越中心计划(资助号HG010461)资助；以及由"一个勇敢的想法"倡议(由美国心脏协会、Verily Life Sciences LLC和阿斯利康公司联合资助)；加拿大创新基金会；加拿大卫生研究所基金会拨款；以及加拿大卓越研究讲席计划。
来源：匹兹堡大学
期刊参考：Tabet, D. R., et al. (2025). 家族性高胆固醇血症基因LDLR编码变异的功能图谱。《科学》。
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