病理生理学：阿尔茨海默病
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- 阿尔茨海默病 Brian J. Piper博士，理学硕士 2012年10月24日 PiB PET扫描
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- 神经退行性疾病
疾病 | 标识 | 美国发病率 | 遗传 | 病理学 | 神经递质 | 药物管理
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帕金森病 | James | 50万 | 低 | 黑质-纹状体 | 多巴胺 | 常见 | 1817年Parkinson
阿尔茨海默病 | Aloysius | 540万 | 中等 | 弥漫性皮质 | 乙酰胆碱? | 常见 | 1906年Alzheimer
亨廷顿病 | George | 3万 | 高 | 尾状核 | ? | 不常见 | 1872年Huntington
肌萎缩侧索硬化症 | Jean | 2.5万 | 低 | 运动神经元 | 谷氨酸? | 常见 | Martin Charcot
注：ACh: 乙酰胆碱; DA: 多巴胺; Glu: 谷氨酰胺; sym: 症状管理
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- Aloysius "Alois" Alzheimer
• 德国精神病学家
• 首次描述症状与病理学特征
– 神经元损失（1864-1913）
– 淀粉样斑块
– 神经纤维缠结
• 1906年向西南德国外科医生会议报告Auguste Deter病例时被忽视，但被Emil Kraeplin引用 Cipriani等(2011)《神经科学》，32(2), 275-279.
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- 首例病例（可能为非典型病例）Auguste Deter, 1851-1906
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- 阿尔茨海默病流行情况
美国痴呆病例数
年份 | 患者数(百万)
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2010 | 5.8
2020 | 6.8
2030 | 8.7
2040 | 11.8
2050 | 14.3
Qui等(2009).《临床神经科学对话》，11(2), 111-128.
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- 健康大脑与阿尔茨海默病大脑对比
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- 阿尔茨海默病大脑冠状切面
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- 阿尔茨海默病大脑外部形态
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- 阿尔茨海默病 ≠ 衰老 Smith & Jobst (1996).《英国医学通报》，52(3), 575-586.
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- 认知功能衰退速度 Smith & Jobst (1996).《英国医学通报》，52(3), 575-586.
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- 阿尔茨海默病(AD)
• 基底核是早期受影响区域之一
• 乙酰胆碱神经元的胞体所在区域
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- Stahl (2008).《基础精神药理学》，第921页.
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- 遗传风险因素
• 晚发型AD
载脂蛋白E同种型 | 112位氨基酸 | 158位氨基酸
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E2 | 半胱氨酸 | 半胱氨酸
E3 | 半胱氨酸 | 精氨酸
E4 | 精氨酸 | 精氨酸
– 位于19号染色体
– 299个氨基酸组成
– 致病风险：E3 > E2 > E4
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- 载脂蛋白E与阿尔茨海默病
• ε4等位基因
– 携带1个拷贝：患病风险增加2.5倍
– 携带2个拷贝：患病风险增加7倍
Corder等(1993).《科学》，261, 921-923.
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- 神经认知功能测试
• 简易精神状态检查(MMSE)
– 我们现在在什么地方？
– 从100开始倒数7（100, 93, 86...）
– 记住并复述3个单词
– 复制指定图形
• 评估执行功能
Folstein, Folstein, & McHugh (1975).《精神病学研究杂志》，12, 189-198.
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- 行为与大脑结构关联 Smith & Jobst (1996).《英国医学通报》，52(3), 575-586.
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- 执行功能测试：伦敦塔
• 由Tim Shallice于1982年开发，是汉诺塔问题的简化版本
• 评估问题解决能力，对脑损伤敏感
Piper等(2012).《行为研究方法》，44(1), 110-123.
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- DSM-5神经认知障碍诊断标准
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- 淀粉样斑块
• 淀粉样β肽：由40/42个氨基酸组成
• 淀粉样斑块：β淀粉样蛋白的异常聚集物
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- 匹兹堡化合物B(PIB)：阿尔茨海默病的潜在诊断生物标志物？
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- 阿尔茨海默病疫苗？
• 针对AB42肽的免疫产生特异性抗体
• MMSE评分标准
– 30分：正常上限
– 21-24分：轻度认知障碍
– 10-20分：中度认知障碍
– <9分：重度认知障碍
• 大脑病理变化与临床行为表现的关系 Holmes等(2008).《柳叶刀》，372, 216-223.
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- 阿尔茨海默病疫苗？
• 针对合成AB42的免疫产生特异性抗体
• MMSE评分标准
– 30分：正常上限
– 21-24分：轻度认知障碍
– 10-20分：中度认知障碍
– <9分：重度认知障碍
• 大脑病理变化与临床行为表现的关系 Holmes等(2008).《柳叶刀》，372, 216-223.
编辑注释
- #3 Lou Gehrig：纽约洋基队著名一垒手，其名字常与肌萎缩侧索硬化症(ALS)关联
- #4 阿尔茨海默病的核心病理特征是大脑神经细胞间淀粉样蛋白斑块的异常积累。淀粉样蛋白是机体正常产生的蛋白质片段总称。β-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP)经剪切产生，在健康大脑中这些片段会被正常分解清除；而在阿尔茨海默病患者大脑中，这些片段异常聚集形成坚硬、不溶性斑块。神经纤维缠结则是大脑细胞内部的不溶性扭曲纤维，主要由tau蛋白构成，该蛋白是微管结构的重要组成部分。微管负责神经细胞内营养物质和重要物质的运输，但在阿尔茨海默病中，tau蛋白异常导致微管结构崩溃。
- #7 全球痴呆症患病人数达2400万，预计至2040年每20年将翻一番。阿尔茨海默病是痴呆症的最主要原因，占所有痴呆病例的60-80%。
- #11 有观点认为阿尔茨海默病仅是"加速衰老"，但研究证实阿尔茨海默病大脑与正常衰老大脑在质和量上存在显著差异。CT扫描显示的脑皮质厚度测量结果支持这一结论。
- #12 阿尔茨海默病型痴呆(DAT)的脑萎缩速度：对照组平均每年萎缩1.5%，而阿尔茨海默病患者平均每年萎缩15.1%！数据来自每年进行的CT扫描研究。
- #13 注释：指代乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil)，是治疗阿尔茨海默病的常用药物。
- #15 晚发型阿尔茨海默病(65岁后发病)是最常见的临床形式，占所有病例的90%以上。
- #17 MMSE测试中的倒数7序列：100, 93, 86, 79...
- #18 研究显示简易精神状态检查(MMSE)评分与脑结构变化存在一定对应关系，但非完全线性相关。
- #20 阿尔茨海默病神经认知障碍诊断需排除其他可能病因，如脑血管疾病、帕金森病、额颞叶变性等。
- #22 匹兹堡化合物B(PiB)是一种用于PET扫描的示踪剂，可特异性结合大脑中的β-淀粉样蛋白。匹兹堡大学与瑞典乌普萨拉大学合作首次在人体研究中应用该技术，因其为该研究组发送至乌普萨拉的第二类实验化合物，故被简称为"匹兹堡化合物B"，缩写为"PiB"。
- #23 AN1792是Elan Pharmaceuticals公司研发的阿尔茨海默病疫苗，临床试验中受试者抗体产生水平差异显著。
- #24 研究发现淀粉样蛋白沉积水平与认知功能下降程度之间存在"脱节"现象，提示阿尔茨海默病病理机制更为复杂。
【全文结束】
