一项新研究揭示，与帕金森病相关的脑部蛋白团块（或称斑块）并非简单的代谢废物，而是能主动耗尽脑细胞能量。这些由α-突触核蛋白（alpha-synuclein）组成的团块被证实可分解三磷酸腺苷（ATP）——这种为几乎所有细胞活动供能的关键分子。
发表在《先进科学》期刊的研究表明，当ATP与这些蛋白团块结合时，蛋白质会重塑自身结构，将ATP分子困入微小口袋中。此过程导致ATP分解并释放能量，其作用机制类似于酶。这一意外发现可能改变科学家对帕金森病和阿尔茨海默病等疾病标志性蛋白团块致病机制的理解。
"我们惊讶地发现，长期被认为惰性的淀粉样蛋白竟能主动切割ATP，"化学教授维通-斯塔夫谢德（Wittung-Stafshede）表示，"蛋白质包裹ATP的过程实质上将斑块转化为分子机器。"
研究团队首先在实验室构建了均匀的α-突触核蛋白团块。实验发现，这些具有淀粉样结构的有序蛋白聚集体不仅能加速简单化合物的分解，更能高效裂解生物底物ATP。通过与瑞士专家合作，团队运用冷冻电子显微镜技术观察到：ATP附着时，蛋白质的松散区域会折叠覆盖结合位点，形成带正电荷内衬的捕获口袋。
"这种折叠闭合如同形成'盖子'，将被动聚集体转变为类酶活性结构，"维通-斯塔夫谢德解释。为验证机制，研究者逐一移除口袋中的正电荷。经改造的蛋白虽仍形成团块，却丧失分解ATP能力，证实该结构对反应至关重要。
研究提示脑内蛋白团块的危害可能远超预期：通过消耗ATP，它们可能破坏包括自身清除系统在内的关键细胞功能，使团块逃避人体天然清理机制。鉴于蛋白团块在结合特定分子时的构象变化特性，科学家认为有望开发小分子药物将其锁定在无害形态。此外，脑内天然物质可能影响患者蛋白团块形状，这或能解释不同神经退行性疾病中特异性团块形态的成因。
当研究者将神经元细胞提取物暴露于蛋白团块时，混合物中多种化合物发生化学变化，表明团块除作用于ATP外，还能影响细胞内其他分子。若在活细胞中得到验证，该发现将解释阿尔茨海默病等疾病中脑细胞能量短缺、DNA损伤等化学应激现象的成因。
随着全球老龄化加剧，此类神经退行性疾病日益普遍。发现ATP裂解等新致病机制，可能推动更有效的治疗或预防策略。"我们希望从源头阻止神经退行性疾病，直接中和有害物质，而非仅如当下般治疗症状，"维通-斯塔夫谢德强调。
本研究其他作者来自苏黎世联邦理工学院和查尔姆斯理工大学，获得克努特和爱丽丝·瓦伦贝格基金会、瑞典研究理事会、瑞典癌症协会、瑞士国家科学基金会及瑞士Synapsis基金会支持。
消息来源：莱斯大学
【全文结束】
