大多数晚期癌症患者会经历恶病质，这是一种目前无法治愈且可能危及生命的肌肉、脂肪和器官消耗性疾病。早期发现并干预可以减缓病情发展，但由于对恶病质如何在体内最初发生了解不足，医生很难识别即将发生的消耗的预警信号，除了整体食欲下降（厌食）之外。
在哈佛医学院Norbert Perrimon实验室中，研究人员利用果蝇癌症恶病质模型，现在发现了一个更早的信号：对富含蛋白质的食物的兴趣显著下降，这发生在厌食之前。
研究团队发现，食物偏好的变化发生在两种肿瘤分泌因子干扰大脑中的食欲调节器时。中断这些因子的作用使果蝇的蛋白质摄入恢复到预期水平，防止后续体重减轻，并降低因癌症恶病质而死亡的风险。
该分子系统的三个组成部分都有与癌症恶病质进展相关的人类对应物，许多患有该病的患者表现出与果蝇相似的症状，包括肉类厌恶、炎症和胰岛素失调。
这表明，对富含蛋白质的食物失去食欲也可能是人类癌症恶病质的可靠早期预警信号——开发干扰一个或多个组成部分的药物可能有助于防止消耗。
"我们发现，肿瘤受损的果蝇倾向于食用更少的富含氨基酸的食物，甚至在厌食之前，"研究第一作者Afroditi Petsakou说，她在Perrimon实验室担任哈佛医学院遗传学研究研究员期间进行了这项工作。"这与我们从癌症恶病质患者那里了解到的情况一致，他们似乎不想吃蛋白质。"
该研究发表在《自然通讯》杂志上。
"通过识别驱动对富含蛋白质的食物失去兴趣的肿瘤衍生信号，我们可能能够在疾病早期检测并干预，那时仍然有机会改善结果，"HMS Blavatnik研究所发育生物学James Stillman教授、该研究的资深作者、致力于理解和开发恶病质个性化治疗方法的Cancer Grand Challenges研究团队成员Perrimon说。
器官消耗的开始
Petsakou及其同事使用Perrimon实验室先前开发的果蝇癌症恶病质模型，精确追踪了器官消耗的开始。
他们发现，与哺乳动物相似，厌食先于器官消耗。厌食在第五天开始，器官消耗在第六天开始。然后，他们从第一天开始追踪行为和分子进展，以观察厌食前的显著变化。
研究显示，炎症蛋白upd3和胰岛素减少蛋白ImpL2，这两种由肿瘤产生的因子，有效地使果蝇对富含氨基酸食物的需求对自身"隐形"。这些因子的人类对应物——白细胞介素-6样（Il-6）和胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP）——与癌症恶病质有已知联系。
作者提出，upd3增加了围绕大脑的保护层（即血脑屏障）的通透性，基本上为ImpL2打开大门，使其滑入并阻止神经元产生刺激食欲的神经肽NPF（人类中的NPY）。随着NPF水平下降，果蝇对食用富含蛋白质食物的兴趣也随之下降。
"Petsakou说："这从第四天开始，与行为偏好的变化相吻合。一旦出现这种情况，疾病就会恶化。但如果你阻止这种情况，那么你会看到像体重减轻这样的器官消耗症状会延迟。"
在不受阻碍的情况下，这一系列事件导致70%的果蝇过早死亡。当这一链条被打破时，只有40%的果蝇死亡。
蛋白质的重要性
肿瘤需要氨基酸才能生长。一旦它耗尽了宿主饮食中的供应，它就会从肌肉、脂肪和器官中获取所需。健康的动物可以感知身体何时缺乏某种营养素。但由于某种尚未知晓的原因，果蝇中的肠道肿瘤会分泌upd3和ImpL2来钝化这种感知。
"如果我们血糖低，我们会渴望糖。同样，如果我们的身体需要更多的氨基酸，我们会想要肉。食物特定的渴望是进化保守的行为，使我们的内部需求与食物选择保持一致，"现在是阿尔伯特·爱因斯坦医学院发育和分子生物学系助理教授的Petsakou说。
"处于器官消耗模型中的果蝇仍然食用氨基酸，"她继续说道。"只是果蝇需要的量与其食欲告诉它们获取的量之间存在错位。这就是造成氨基酸营养不良的原因。"
由于膳食蛋白质可以减缓肌肉和器官消耗，癌症恶病质患者被鼓励摄入富含氨基酸的来源，如营养奶昔——对于没有基于食欲的欲望去做的人来说，这是一个难以要求的事情。
先前的研究对NPY的食欲调节活性是否导致癌症恶病质存在分歧。Perrimon团队的结果表明，应重新评估其作用，并进行额外的研究，以确定NPF/upd3/ImpL2的发现是否能从果蝇转化为人类。
如果可以，研究人员可以测试NPY作为癌症将进展为癌症恶病质的潜在早期指标，并查看保留或恢复NPY水平是否能改善对蛋白质的食欲并减轻消耗。
恶病质的复杂性
不过，癌症恶病质是多方面的。理解蛋白质矛盾只是复杂难题的一部分。
Perrimon实验室的另一项研究涉及器官消耗期间发生的代谢失衡。Petsakou实验室还将追踪新研究提供的关于癌症恶病质中性别差异的线索，包括其他早期与进食相关的信号变化。
与此同时，Petsakou和Perrimon继续倡导果蝇在揭示潜在疾病基本原理方面的价值，这些原理可能激发新的治疗策略。
"Drosophila是复杂问题的理想模型，"Petsakou说。"你可以非常精确地解开多层次的基本机制，帮助解码更复杂的系统，例如小鼠中的系统，然后是人类中的系统。"
Neurons expressing the appetite-stimulating peptide NPF in the brain of a fruit fly, shown in green. The study linked low levels of NPF with early onset of cancer cachexia symptoms in flies. Credit: Afroditi Petsakou
出版详情
Afroditi Petsakou等，肿瘤诱导的食欲刺激失衡降低蛋白质食欲并驱动早期器官消耗症状，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-70074-2
期刊信息：《自然通讯》
由哈佛医学院提供
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