简要概述
- 一种"一次性"实验药物可能治疗高胆固醇并终生预防心脏病发作。
- VERVE-102是一种基因疗法注射剂。
- 它通过模仿自然发生的基因突变来工作，这种突变使人们天生具有低胆固醇。
加利福尼亚州斯坦福 — 这种疗法可能改变数百万美国人接受治疗的方式，这些美国人正在应对导致死亡的首要原因——冠状动脉疾病。一种仅需一次的注射可能降低一个人终生的心脏病发作风险。
基因编辑药物
一种名为VERVE-102的有前景的实验性基因编辑疗法已被证明可以模仿一种自然发生的基因突变，该突变关闭了PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）蛋白。
PCSK9蛋白主要在肝脏中产生，已知会破坏负责清除所谓的"坏"胆固醇或LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的肝受体。
数据说明
药企礼来(Eli Lilly)表示，其小型早期临床研究的发现表明，单剂量VERVE-102可将PCSK9降低88%，将LDL-C降低62%。
"Heart-2试验的结果表明，VERVE-102有可能成为首个适用于广泛患者群体的体内碱基编辑药物，这可能会将心血管护理从慢性管理转变为一次性治疗，"礼来公司的一位发言人告诉KTVU。
该公司表示，LDL-C的降低在18个月的随访中保持稳定。
药企还表示，VERVE-102"在所有剂量水平上都耐受良好"。公司称，试验参与者中没有人报告严重不良事件。有些人经历了轻微的副作用，包括低级别输液相关反应和疲劳。
PCSK9抑制剂
斯坦福医学院心脏病专家约书亚·诺尔斯博士(Dr. Joshua Knowles)表示，这种类型的治疗已有先例。
虽然他汀类药物长期以来一直是最常用的降低LDL和预防心脏病发作的药物类别，但近年来已采用更创新的方法。
"这是抑制PCSK9通路的另一种方式，"诺尔斯博士说。"他们知道靶向这一通路、这种酶是安全的，因为已经有其他药物做到了这一点。"
诺尔斯表示，大约十年前批准了称为PCSK9抑制剂的注射药物。但这些选项中没有一个提供一次性治疗。使用频率要么是每两周一次，要么是每六个月一次。
"这个想法是，"他说，"你将模仿PCSK9抑制剂的效果，但你不必每两周或每六个月给药一次，你只需要给一次这种治疗，它就会改变肝脏中的基因，基本上永久性地消除这种酶。"
自然PCSK9突变
背景故事
PCSK9抑制剂方法源于大约20年前的一项突破性发现，即有些人天生具有能自然沉默PCSK9酶的基因突变，这种突变为心血管提供保护，导致终生低LDL-C水平，可以防止心脏病发作。
"实际上，有些人天生就具有导致终生低胆固醇水平的自然发生突变，他们没有任何副作用。他们没有任何问题，"诺尔斯说。
他说，药企利用了这一概念，说："看，我们知道实际上有些人天生就有保护性突变。我们能否通过这种CRISPR编辑方法来模仿这一点？"
那些天生具有高水平LDL的人
也有一些人天生倾向于具有高水平的"坏"胆固醇。
"家族性高胆固醇血症是一种由负责回收LDL胆固醇的基因突变引起的遗传状况，"诺尔斯博士解释道。
他将血液中的LDL胆固醇描述为一种需要回收的废物产品。
"一些FH（家族性高胆固醇血症）患者，他们天生无法回收LDL胆固醇，这导致从出生起胆固醇水平就极高，导致早期冠状动脉疾病风险非常高，而冠状动脉疾病是世界头号死因，"诺尔斯说。
这些患者可能是实验药物的潜在目标候选者。
诺尔斯指出，该疗法也可能对与家族性高胆固醇血症无关的心血管疾病患者有效，尤其是那些无法耐受或不能服用足够剂量其他类型药物来预防动脉斑块积聚的高胆固醇患者。
深入了解
该医生表示，斯坦福原本将被考虑作为测试实验药物的潜在地点，但当礼来去年成功收购Verve Therapeutics后，公司改变了在美国实施的策略。
根据心脏病专家的说法，在实验过程中，药企不得不调整基因编辑装置如何递送到肝脏。
"他们使用脂质纳米颗粒来递送这个。就像一个信封，包装它并说，'把这个送到肝脏，把这个包裹递送到肝脏。'而这个信封本身，那个包装系统似乎在一些最初入组的患者中有一些毒性，"诺尔斯解释道。"所以他们停止了，得到了新的包装配方，一个新的信封，已在更多人中测试，似乎效果良好，这就是这项新试验。"
医疗可及性
如果下一阶段试验成功，可能会使更多人获得这种类型的药物，帮助治疗美国1800多万患有冠状动脉疾病的成年人。
社会经济和地理障碍往往导致干预不足，可能增加死亡风险。
例如，诺尔斯提到了一些患者报告在使用竞争药物Inclisiran（每六个月服用一次）时遇到问题。
"一些患者的获取很困难，"诺尔斯解释道。"你必须每六个月在医院获取它。有时保险公司会拒绝。所以我的印象是，一些最初被招募参加研究的美国患者说，'看，我在临床试验之外无法获得我需要的疗法。'"
游戏规则改变者？
因此，只需要一次剂量的治疗可能成为心血管护理的改变者。
"Verve和礼来最初兴奋的想法是，这将是一种一次性方法。前期费用可能很高，但后续节省将很高，"这位医生说。
接下来是什么
关于下一阶段的测试，礼来说已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的快速通道指定，"用于降低高脂血症和高终身心血管风险参与者的LDL-C水平。"
公司表示，计划在今年年底前开始推出其2期临床研究，告诉KTVU，除此之外，在这个早期阶段，它无法对任何监管时间表发表评论。
诺尔斯说，由于他看到FDA此前对涉及基因编辑的治疗试验实施特殊规定和要求，这类疗法可能会受到额外审查。
"进行这种基因编辑、基因治疗是一种范式转变的想法。所以，我认为完成试验可能需要几年时间，并报告结果，但患者数量不多，所以他们希望尽快完成。"
2期研究通常涉及多达数百名患有该药物针对的疾病的患者，根据FDA的说法。
由于冠状动脉疾病影响如此多人，VERVE-102引起了极大兴趣。尽管诺尔斯承认，对于那些对新兴的基因工程疗法领域持谨慎态度的人来说，会有所犹豫。
"当然，患者很焦急，有些患者很焦急。真正的问题是，人们愿意接受改变你基因组的疗法吗？"这位斯坦福专家问道。"会有一些人对此非常兴奋，而另一些人则不太愿意。"
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