摘要
背景
新型肠道微生物群饮食指数（DI-GM）量化了影响微生物群健康的饮食模式，但其与肠易激综合征（IBS）风险的关联尚未被探索。我们的目标是调查长期队列中DI-GM与新发IBS的前瞻性关联。
方法
纳入基线时无IBS且至少有一次24小时饮食回忆记录的英国生物银行（UK Biobank）参与者（N = 175,103）。DI-GM由14种已知影响肠道微生物健康的食品/营养成分组成。根据性别特异性中位摄入量，每个成分评分为0或1，然后将总分相加。主要结局是新发IBS。使用多变量Cox模型估计相关风险。
结果
在12.56年的随访中，共识别出2,980例新发IBS病例。与DI-GM最低四分位数组的参与者相比，最高四分位数组的IBS风险降低13%（HR = 0.87；95% CI: 0.79–0.97；P值 = 0.009），趋势显著（P-趋势 = 0.012）。此外，DI-GM每增加1分，IBS风险降低3%（HR = 0.97；95% CI: 0.95–0.99；P值 = 0.009）。亚组和敏感性分析一致支持这种反向关联。
结论
较高的基线DI-GM评分反映了支持肠道微生物群的饮食模式，与较低的IBS发病风险相关。这些发现表明，DI-GM评分可能作为评估IBS风险和促进针对性饮食干预的有用预测工具。未来研究应探讨随时间变化的DI-GM评分如何帮助建立与IBS的潜在因果关系。
引言
肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道-大脑互作障碍，其特征是反复发作的腹痛和排便习惯改变，包括腹泻、便秘或两者兼有。先前研究表明，根据罗马III诊断标准，全球约3.5%−10%的人口受IBS影响[1]。美国一项全国性横断面研究表明，基于罗马IV标准，IBS的患病率为6.1%[2]。尽管IBS患者没有可检测的器质性异常，但症状的反复性质严重降低了生活质量，经常导致频繁的医疗就诊，给社会带来巨大的经济负担[3,4,5]。因此，识别IBS的早期促成因素并实施有效的针对性干预已成为当务之急。
最近，新兴证据突显了肠道微生物群在IBS发病机制中的关键作用，粘膜界面的菌群失调通过多种机制参与其中，如肠屏障功能障碍、低度炎症、免疫调节和改变的肠-脑信号传导，特别是内脏高敏感性[6, 7]。饮食是肠道微生物群组成和功能的主要决定因素。越来越多的证据表明，特定的饮食成分，包括纤维、多酚和短链脂肪酸，可以调节肠道微生物群及其代谢物，可能影响肠道稳态和IBS中的症状产生[8, 9]。此外，富含可发酵碳水化合物（即，可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇[FODMAPs]）或饱和脂肪的饮食模式已与微生物变化相关联，这些变化与气体产生、运动改变和内脏高敏感性有关，从而导致IBS发病[10]。
由于饮食摄入涉及多种食物成分之间的复杂相互作用，饮食质量指数已成为评估整体饮食模式对健康结果累积影响的基本工具[11, 12]。肠道微生物群饮食指数（DI-GM），一种基于14种食物项目或营养素的新开发指数，特别捕捉了饮食、肠道微生物群多样性和宿主健康之间的关系[13]。较高的DI-GM评分已与降低胃肠道癌症、脂肪肝、高脂血症和代谢综合征的风险相关[14,15,16,17]。然而，尚无研究检验DI-GM与IBS风险之间的关联。鉴于饮食、肠道微生物群、代谢因素和IBS病理生理学之间的相互作用[18, 19]，研究DI-GM与IBS之间的联系可能为预防和管理提供有价值的饮食策略见解。
因此，我们旨在基于大型队列前瞻性研究DI-GM饮食模式对新发IBS长期风险的影响，以提供关于IBS营养干预的新见解。
方法
研究人群
英国生物银行（UK Biobank）是一项大规模前瞻性队列研究，在2006年至2010年间在英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了50多万名37-73岁的参与者。基线数据通过触摸屏问卷、身体测量和医疗状况报告收集。超过21万名参与者在2009年4月至2012年6月的5个周期内完成了基于网络的24小时饮食回忆问卷（Oxford WebQ）。英国生物银行的设计细节已在其他地方报道[20]。研究方案获得西北多中心研究伦理委员会（21/NW/0157）的批准，所有参与者在研究前提供了书面知情同意。
在本研究中，纳入至少有一次饮食评估记录的参与者。排除在24小时饮食回忆问卷之前已撤回（N = 41）、患有现有癌症（N = 22,054）、炎症性肠病（N = 2,161）、IBS（N = 9,582）、乳糜泻诊断（N = 1,186）或极端能量摄入（< 500千卡/天或> 4,500千卡/天，N = 838）的参与者。所有诊断均通过国际疾病分类-10（ICD-10）代码识别。因此，共纳入175,103名无IBS且有可用饮食信息的参与者（图1）。
基线肠道微生物群饮食指数评估
使用Oxford WebQ在5个周期内（周期1：2009年4月-2010年9月；周期2：2011年2月-2011年4月；周期3：2011年6月-2011年8月；周期4：2011年10月-2011年12月；周期5：2012年4月-2012年6月）收集了200多种常见食物和饮料的饮食信息。这种多周期方法旨在确保全面覆盖所有季节和星期几。食物清单基于英国国家饮食与营养调查数据开发，并通过试点研究进行完善，以提高其相关性和准确性。在问卷开始时，参与者被问及"您是否认为昨天所吃和喝的东西对您来说相当典型？"。还提供了进一步的说明和帮助部分，以帮助参与者报告每种食物的份量。这些措施促成了WebQ估计的营养摄入与同一天进行的访谈评估获得的营养摄入之间的一致性水平[21]。每组食物消费量（克/天）是通过将消费的份数乘以每份设定的数量得出的，如Piernas C等人所述[21, 22]。营养摄入数据来自英国营养成分数据库[23]。对于完成≥2个饮食周期的参与者，计算每组食物消费量或营养摄入的平均值。
根据Kase等人[13]建立的标准，DI-GM饮食模式包含总共14种基于食物和营养素的成分，根据其对肠道微生物群的潜在影响分为有益或不利。对于每种肠道微生物群有益成分（鳄梨、西兰花、鹰嘴豆、咖啡、蔓越莓、发酵乳制品、纤维、绿茶、大豆和全谷物），摄入量达到或超过性别特异性中位数的参与者获得1分（否则为0分）。相反，对于每种不利成分[红肉、加工肉、精制谷物和高脂饮食（≥40%能量来自脂肪）]，摄入量低于性别特异性中位数的参与者获得1分（否则为0分）。值得注意的是，DI-GM成分的性别特异性中位数是从研究人群中得出的，而不是从先前建立的参考截断值得出的。总DI-GM评分范围从0到14，通过将所有14个成分的分数相加得出，较高的分数表示更严格遵循支持肠道微生物群的饮食模式。
结局评估
主要结局是在随访期间（审查日期：2023年9月30日）使用ICD-10代码（K58）识别的新发肠易激综合征（IBS）。IBS诊断基于链接的国家注册数据，包括来自医院统计（英格兰）、苏格兰发病率记录（苏格兰）和患者就诊数据库（威尔士）的初级保健记录和医院入院记录。此外，在敏感性分析中，还使用2017-2018年期间通过消化健康问卷（DHQ）的罗马III标准来确认新发IBS。
协变量
根据先前的流行病学证据[24,25,26,27]，在基线选择潜在的协变量，包括年龄（连续）、性别（男性、女性）、种族（白人、非白人）、汤森德剥夺指数（TDI，四分位数）、教育水平（大学、非大学）、吸烟状态（从不、以前、当前）、饮酒状态（从不、以前、当前）、体重指数（BMI，< 18.5 kg/m², 18.5–24.9 kg/m², 25.0–29.9 kg/m², ≥ 30 kg/m²）、身体活动和能量摄入（连续）。TDI是社会经济状况的衡量标准，较低的值表示相对富裕。教育基于最高学历的自我报告，并分为大学或非大学。身体活动是自我报告的，并根据国际身体活动问卷（IPAQ）分为三个水平（高、中、低）。此外，为了进一步控制潜在混杂因素，在敏感性分析中还考虑了每周酒精摄入量（克）、2型糖尿病、焦虑和抑郁作为协变量。每周酒精摄入量（克）是通过将每周平均消耗的酒精饮料数量乘以每种饮料类型中平均含有的酒精克数计算得出的，该值是根据英国食品标准局指南确定的[28]。基线合并症通过ICD-10代码（E11代表2型糖尿病，F32代表抑郁，F40和F41代表焦虑）通过链接初级保健和/或医院入院数据识别。
统计分析
基线特征按连续变量的平均值±标准差（SD）和分类变量的绝对数量（百分比）描述。使用ANOVA检验对连续变量和卡方检验对分类变量进行不同四分位数组间的比较。通过Kaplan–Meier方法计算IBS的累积发病率。
进行Cox比例风险模型以评估DI-GM评分对IBS发展风险的影响。对于DI-GM评分的四分位数和每增加1分，除了单变量分析外，还进行了三个调整模型：（1）模型1，调整年龄和性别；（2）模型2，额外调整种族、TDI、教育水平；（3）模型3，额外调整吸烟状态、饮酒状态、BMI、IPAQ和能量摄入。考虑到大多数变量的缺失值比例非常小（0.1%−0.33%），使用了缺失指标。随访期从首次饮食调查日期开始，直到首次IBS诊断日期、死亡日期、失访日期或研究结束日期（2023年9月30日）。通过Schoenfeld残差评估比例风险假设，表明没有显著违反。此外，我们还基于模型3进行了统计分析，以研究个体DI-GM成分与IBS之间的关联，以进一步确定哪些饮食因素最强烈地驱动观察到的关联。
进行了亚组分析，以评估新发IBS风险与DI-GM评分的关联是否因年龄（< 60岁，≥ 60岁）、性别（男性，女性）、BMI（<25.0 kg/m², ≥ 25.0 kg/m²）、吸烟状态（从不，以前/当前）、饮酒状态（从不/以前，当前）和TDI（< −2.15, ≥ −2.15）而异。通过分别添加每个分层变量与DI-GM评分四分位数的交互项来测试潜在的效应修饰。
为了测试结果的稳健性和可靠性，基于模型3进行了额外的敏感性分析。首先，排除了在招募后1年或2年内被诊断为IBS的参与者，以避免反向因果关系。其次，考虑到死亡和失访是竞争事件，进行了Fine和Gray的竞争风险模型，因为这些参与者此后可能会发展IBS。第三，为了进一步减少潜在的误分类偏差，从分析中排除了在随访期间死亡但未发展IBS的参与者。第四，考虑到年龄对IBS风险的影响，分别进行了考虑5年出生队列分层的左截断年龄缩放Cox回归。第五，额外调整了以克为单位的每周酒精摄入量，而不是饮酒状态。第六，额外调整了焦虑、抑郁和2型糖尿病，以进一步排除潜在的混杂偏差[29]。第七，为了考虑新发IBS的误诊，排除了通过DHQ满足罗马III标准但没有新发ICD-10诊断的参与者（即，将这些IBS病例视为基线时的现有病例）。
使用SAS 9.4版软件（SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA）和R 4.2.2版（forestplot和ggplot2包）分别进行所有统计分析和图表。所有统计检验均为双侧，P值< 0.05表示统计学显著。
结果
基线特征
在175,103名平均（SD）年龄为55.75（7.96）岁的参与者中，53.26%为女性（表1）。所有参与者的平均（SD）DI-GM评分为5.49（1.56），从四分位数1到四分位数4分别为3.54（0.69）、4.93（0.24）、5.91（0.24）和7.44（0.83）。与最低四分位数组的参与者相比，DI-GM评分较高的参与者更可能是年龄较大、女性、从不/以前吸烟者和当前饮酒者，具有较高的TDI水平和身体活动水平，以及较低的BMI和较低的2型糖尿病患病率（所有P值< 0.001）。该队列的中位随访期为12.6年（四分位距：12.1–13.4年）。
DI-GM评分与新发IBS风险
在2,162,884人年的随访中，共识别出2,980例新发IBS病例。IBS的12.6年累积发病率为1.7%（95% CI: 1.6–1.8%），从四分位数1到四分位数4分别为1.9%（95% CI: 1.8–2.1%）、1.7%（95% CI: 1.6–1.8%）、1.7%（95% CI: 1.5–1.8%）和1.7%（95% CI: 1.5–1.8%）。
与DI-GM评分最低四分位数组的参与者相比，最高四分位数组的IBS风险显著降低13%（HRQ4 VS Q1=0.87；95% CI: 0.79–0.97；P = 0.009），根据完全调整模型。同时，与最低四分位数组相比，四分位数2（HRQ2 VS Q1=0.89；95% CI: 0.80–0.98；P = 0.023）和四分位数3（HRQ3 VS Q1=0.88；95% CI: 0.80–0.98；P = 0.018）组也与IBS风险明显降低相关。此外，DI-GM评分每增加1分，IBS风险降低3%（HR = 0.97；95% CI: 0.95–0.99，P值 = 0.009，表2）。
关于个体DI-GM成分，较高的咖啡（HR = 0.85；95% CI: 0.79–0.92；P < 0.001）、大豆（HR = 0.78；95% CI: 0.69–0.89；P < 0.001）和发酵乳制品（HR = 0.93；95% CI: 0.87-1.00；P = 0.063）摄入量与IBS发病风险降低相关（补充图1）。
亚组分析
在亚组分析中，根据年龄、性别、BMI、吸烟状态、饮酒状态和TDI分层后，较高DI-GM评分与新发IBS风险降低的关联仍然具有统计学意义，特别是在年龄< 60岁、女性、BMI ≥ 25 kg/m²、从不吸烟、当前饮酒和TDI<−2.15的人群中（图2，补充表1–6）。在这些亚组中未观察到显著的交互作用效应（所有P-交互作用> 0.05）。
敏感性分析
敏感性分析的结果，无论是针对四分位数还是每增加1分，都与主要发现一致，包括排除基线后1年或2年内新发IBS病例、执行竞争风险模型、排除随访期间死亡但未发生IBS的参与者、进行考虑5年出生队列分层的左截断年龄缩放Cox回归、额外调整以克为单位的每周酒精摄入量、额外调整焦虑、抑郁和2型糖尿病，以及排除通过DHQ满足罗马III标准但没有新发ICD-10诊断的参与者（表3）。
讨论
在基于英国生物银行的这项基于人群的前瞻性队列研究中，我们发现坚持高DI-GM饮食与IBS长期风险降低显著相关，具有明显的剂量-反应关系。值得注意的是，DI-GM评分最高的四分位数组个体IBS风险降低了13%。同时，DI-GM评分每增加1分，IBS风险降低3%。这些发现表明，支持肠道微生物群的饮食模式可能代表预防IBS发作的一种有前景的策略。
作为一种旨在反映肠道微生物群健康状况的新型饮食指数，DI-GM强调增加膳食纤维、豆类和发酵乳制品的摄入，同时建议减少高脂食物、红肉和精制谷物的摄入。先前的证据表明，高脂饮食导致粘液层和微生物组成的改变，从而通过损害紧密连接蛋白破坏肠屏障功能[30]。相比之下，高纤维饮食可显著增加乳酸杆菌属和双歧杆菌属等有益细菌的丰度[31]，而小鼠模型中富含西兰花的饮食显示有益微生物如毛螺菌科NK4A136群和新约克氏菌增加[32]。此外，富含多酚的食物包括咖啡、绿茶和蔓越莓，也与双歧杆菌属、阿克曼氏菌属和乳酸杆菌属物种的较高丰度相关[33, 34]。这些肠道微生物群的有利变化可能进一步产生有益的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸，这些物质可能增强肠道屏障完整性，减少炎症，调节肠道酸碱稳态和调节胃肠道运动，从而可能降低IBS风险[35,36,37]。
此外，DI-GM还可能通过脑-肠-微生物群（BGM）轴调节内脏敏感性，可能有助于降低IBS风险[9, 38]。当前证据表明BGM调节主要通过神经免疫和神经内分泌机制介导，通常涉及迷走神经。据认为，这种通信是通过几种微生物衍生的代谢物（即，SCFAs、次级胆汁酸、色氨酸代谢物）与肠内分泌细胞（EECs）、肠嗜铬细胞（ECCs）和粘膜免疫系统的相互作用实现的。此外，不同的微生物群也可以独立地促成各种神经活性分子的产生，如γ-氨基丁酸和5-HT，这可能导致内脏敏感性的变化，进一步影响IBS的发病机制[39]。
新兴证据支持较高饮食质量指数与较低IBS风险之间的关系。Shang等人发现，对健康饮食模式（包括替代地中海饮食（AMED）、抗经验性饮食炎症指数（AEDII）、替代健康饮食指数-2010（AHEI-2010）和健康植物性饮食指数（HPDI））的更大依从性与较低的IBS风险相关[40]。伊朗的一项病例对照研究进一步表明促炎饮食与IBS风险增加之间可能存在正相关[41]，而临床试验表明地中海饮食可能缓解IBS患者的胃肠道症状[42]。值得注意的是，两项随机对照试验报告称，坚持地中海饮食与肠道微生物群组成的具体改变相关，包括普拉梭菌和罗氏菌属等有益细菌丰度增加，以及扭链瘤胃球菌、气肿柯林斯菌和扭结瘤胃球菌丰度降低[43, 44]。与DI-GM类似，这些饮食指数强调高摄入全谷物、坚果和豆类、水果和蔬菜，同时不鼓励摄入红肉和加工肉。越来越多的证据表明，坚持这种营养密集型饮食模式可能促进平衡的肠道微生物群并减轻全身炎症和氧化应激[45, 46]。然而，并非所有饮食模式都显示出一致的保护作用。例如，一项在3,362名伊朗成年人中的横断面研究发现，对地中海-停止为神经退行性疾病设计的饮食干预（MIND）饮食的依从性与IBS风险之间没有显著关联[47]。这一阴性发现可能部分归因于MIND饮食中相对较高的FODMAP含量，这些物质在易感个体中可能触发胃肠道症状[48]。这些发现强调了个体化饮食管理的重要性，特别是对于那些经历腹胀、胀气和腹部不适的人，应鼓励他们识别和避免触发症状的食物，并相应地定制饮食建议。
此外，新兴证据支持低FODMAP饮食在缓解IBS症状方面的有效性，主要是通过限制在肠道中引起渗透效应和微生物发酵的可发酵短链碳水化合物[48, 49]。然而，关于坚持低FODMAP饮食是否降低发展IBS风险的当前证据仍然有限。相比之下，DI-GM开发用于反映与更好的代谢和炎症健康相关的肠道微生物群谱的习惯性饮食模式[13]。尽管低FODMAP饮食和DI-GM都认识到饮食-微生物群轴并共享一些饮食成分，但它们的目的从根本上不同：前者是针对已诊断IBS患者的症状管理的治疗性干预，而后者促进长期饮食模式以支持有益的肠道微生物群，用于人群水平的初级预防[50, 51]。在此背景下，我们的研究提供了新的证据，表明反映更健康肠道微生物群（更高DI-GM）的饮食可能降低IBS发病风险，这是一种与低FODMAP的症状益处不同的预防效果，强调了习惯性饮食在疾病预防中的作用。
由于数据可用性，我们在本研究中使用了罗马III标准而不是罗马IV标准。鉴于罗马IV标准比罗马III标准更严格，将罗马IV用于现有和新发IBS诊断对观察到的关联的影响是复杂的。如果现有和新发IBS都使用罗马IV定义，那么在基线时被排除为现有病例的个体数量会减少。那些符合罗马III但不符合罗马IV标准的人将被归类为非病例并保留在队列中。然而，与一般人群相比，这一群体可能有亚临床或较轻的症状，因此在随访期间被归类为新发IBS的风险可能更高，这可能导致发病率被高估，并可能使关联产生偏差。因此，目前尚不清楚使用罗马III与罗马IV标准是导致真实关联的高估还是低估。未来研究需要从基线开始应用一致的罗马IV标准，以确认我们的发现。
尽管在比较DI-GM评分最高与最低四分位数时观察到IBS发展风险相对降低了13%，但绝对风险差异很小（即，在12.6年期间仅为0.2%）。这主要是由于一般人群中IBS基线发病率低，具体来说，我们队列中12.6年的累积发病率仅为1.7%。尽管这表明在人群水平上的临床意义有限，但人群归因风险取决于相对风险和暴露的流行率。因此，较高DI-GM饮食的绝对益处在高风险亚人群中——如女性、50岁以下的个体或患有脂肪肝疾病的人——可能更为显著，这些人可能具有较高的IBS基线风险[2]。在这些群体中，我们的发现可能为目标预防方法提供初步价值。
值得注意的是，我们研究的一个重要局限性是缺乏在长期随访期间的重复饮食评估。由于饮食习惯可能随着时间发生显著变化，这可能导致暴露的误分类和观察到的关联的潜在减弱。尽管这种非差异性误分类可能会使结果偏向于无效，但随着时间的推移饮食摄入可能发生有意义变化的可能性仍然存在，在解释结果时应予以考虑。饮食习惯代表一种可改变的生活方式因素，推广一致的饮食模式可能仍对旨在降低IBS发病率的公共卫生策略有希望，特别是当根据个人和文化背景量身定制时。然而，鉴于适度的绝对效果，这些含义应谨慎解释。需要进一步的纵向和干预研究来阐明DI-GM饮食在IBS预防中的因果作用。
本研究的优势在于首次展示了与DI-GM（一种反映肠道微生物群谱的新型饮食指数）相关的IBS长期风险。此外，大样本量和前瞻性设计确保了足够的事件数量和足够的统计能力，以及对广泛协变量的调整。此外，我们进行了一系列亚组和敏感性分析，以进一步验证结果的稳健性。
尽管有这些优势，但应注意潜在的局限性。首先，即使我们基于初级保健和医院记录的ICD-10代码识别IBS病例，IBS也可能被低估。然而，我们还整合了来自DHQ与罗马III标准的数据，结果是一致的。其次，鉴于常规临床实践中IBS的漏诊和误诊，结果误分类的可能性仍然是一个潜在的局限性。尽管几项敏感性分析产生了类似的结果，但这个问题可能仍然影响发现的有效性。第三，由于在数据收集过程中缺乏对罗马IV的考虑，我们无法整合或对比更新的罗马IV标准，这些标准的估计患病率较低且诊断阈值不同。这种不一致可能会引入结果确定的异质性，并限制与新研究的可比性。第四，尽管使用经过验证的饮食回忆工具Oxford WebQ收集了饮食数据，但仍可能存在回忆偏差。此外，由于饮食评估基于单次24小时回忆，这种一次性测量可能捕获的是不代表性或非典型的一天摄入，而不是习惯性饮食模式。然而，使用多次饮食评估周期的平均值大大减轻了这种偏差[52]。第五，使用基线饮食评估而没有在长期随访期间进行重复测量，可能导致由于随时间推移的饮食习惯变化而产生的暴露误分类，可能减弱观察到的关联。然而，尽管存在向无效的偏差，我们的发现仍然表明较高DI-GM评分在降低IBS风险方面的显著有益效果，这强调了观察到的关联的稳健性。第六，由于缺乏亚型数据，我们无法检验DI-GM与特定IBS亚型（例如，便秘为主与腹泻为主的IBS）风险之间的关联。鉴于饮食成分，特别是纤维，可能对不同亚型的IBS病理生理学产生不同的影响，这种关联可能因亚型而异。未来需要具有详细亚型信息的研究来探索这种潜在的异质性。第七，与许多研究一样，所有混杂因素仅在基线评估一次。然而，这些混杂因素可能在随访期间发生变化，这也可能使关联产生偏差。最后，考虑到我们队列中以白人种族为主，由于不同饮食、遗传背景和肠道微生物群谱的显著差异，在将我们的发现推广到其他种族或地理区域时应谨慎解释。因此，未来需要精心设计的研究来在多样化人群中验证我们的发现。
结论
总之，较高的DI-GM评分，反映有益于肠道微生物群的饮食模式，与较低的IBS发病风险相关。这些发现强调了基于营养的策略，特别是有利于肠道微生物群的饮食，在IBS预防和管理中的重要性。然而，由于缺乏随访期间的重复饮食评估，应谨慎解释这些发现。未来研究应优先整合血浆和粪便代谢组谱，以全面阐明机制途径，并为未来饮食指南提供新证据，以及纳入重复饮食测量以更好地捕捉长期饮食习惯。
【全文结束】
