背景： 钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）是最常见的瓣膜性心脏病，也是日益严重的全球健康问题。主动脉硬化（ASc）和主动脉狭窄（AS）代表了一种进行性疾病的连续过程，其特征是瓣叶增厚、炎症、脂质沉积和钙化。脂蛋白(a)[Lp(a)]具有促动脉粥样硬化、促炎和促钙化的特性，已成为这一过程的关键贡献者。虽然Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用已得到充分确立，但在几项关键研究中已证明Lp(a)与CAVS之间的关系；然而，现有证据在数量上仍然有限，对机制、风险分层和治疗意义的理解仍存在重要差距。
方法： 根据PRISMA指南，在PubMed、Cochrane图书馆、ScienceDirect、Medline、ResearchGate、Embase和Google Scholar中进行了系统的文献检索。符合条件的研究包括观察性设计（横断面、队列、病例对照）和评估Lp(a)水平、基因变异与CAVS之间关联的随机试验。研究质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估。
结果： 18项研究符合纳入标准，包括6项病例对照研究、6项队列研究和6项横断面研究，共有153,192名参与者。未发现随机对照试验。升高的Lp(a)水平始终与AS和主动脉瓣钙化（AVC）风险增加相关，呈剂量依赖性效应。风险在水平≥50 mg/dl时最高，尽管一些证据支持在≥30 mg/dl时存在风险。基因分析确定rs10455872为重要风险等位基因，而rs3798220显示出不一致的关联。多民族队列突出了种族变异性：非裔加勒比人具有较高的基线Lp(a)水平，但AVC患病率低于高加索人。
结论： Lp(a)是CAVS的独立危险因素，受浓度和基因变异的影响。早期筛查和新兴的Lp(a)降低疗法，包括反义寡核苷酸、小干扰RNA和PCSK9抑制剂，可能有助于减轻疾病进展。需要进一步的随机试验来确定Lp(a)降低是否能转化为心血管和瓣膜益处。
系统评价注册：PROSPERO CRD42024533835。
引言
钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）是最常见的瓣膜性心脏病，预计在未来几十年将带来巨大的健康负担（1, 2）。主动脉硬化（ASc）和主动脉狭窄（AS）形成一种疾病连续体，从瓣叶增厚开始，进展至严重梗阻。
CAVS的病理生理学是多因素的，但脂蛋白(a)[Lp(a)]已成为关键驱动因素（4）。Lp(a)由一种类似低密度脂蛋白的颗粒与载脂蛋白(a)共价结合而成，具有促动脉粥样硬化、促炎和促血栓形成的特性（3, 7, 8）。升高的Lp(a)是冠状动脉疾病和心肌梗死的已确定因果因素，越来越多的证据将其与主动脉瓣钙化和狭窄联系起来（6, 11, 13, 25）。
Lp(a)最早由Berg于1963年描述（1），随后的进展——包括LPA基因的克隆——阐明了其遗传基础（3, 6）。携带rs10455872和rs3798220等风险等位基因的个体产生较小的载脂蛋白(a)亚型，导致血浆浓度升高和钙化性瓣膜疾病风险增加（3, 6, 22）。早期研究受到检测方法不足的限制，但现代技术已证实Lp(a)、氧化磷脂与主动脉瓣纤维钙化重塑之间存在因果关联（13, 25）。
尽管取得了这些进展，Lp(a)、种族、基因多态性与CAVS之间的关系仍未完全理解。本系统综述综合了关于Lp(a)水平与AS和ASc风险关联的现有证据，旨在阐明其在疾病发作和进展中的作用，指出知识空白，并为治疗策略提供信息。
方法
研究设计
本系统综述根据PRISMA指南（9）进行，并在PROSPERO注册（CRD42024533835）。
搜索策略
2024年6月1日至7月1日期间，在PubMed、Cochrane图书馆、ScienceDirect、Medline、ResearchGate、Embase和Google Scholar上进行了系统搜索。关键词和MeSH术语包括：lipoprotein(a) OR Lp(a) AND "calcific aortic valve disease"，"aortic valve sclerosis"，"aortic valve stenosis"，"aortic stenosis"，"aortic sclerosis"，以及"aortic valve calcification"。搜索和筛选过程如图1所示。
研究人群和资格（纳入/排除）
资格标准：使用PECO框架（10）制定：
○ 人群：普通成年人群。
○ 暴露：升高的血浆Lp(a)水平或存在LPA基因变异。
○ 对照：Lp(a)水平正常或非风险变异的个体。
○ 结局：AS或ASc的发生或进展，或AVC的存在。
纳入标准：评估Lp(a)和钙化性主动脉瓣疾病的观察性研究（队列、病例对照、横断面）和随机对照试验；2010年以来以英文发表的研究。
排除标准：非钙化性瓣膜疾病（如风湿性）的研究，未以mg/dl报告Lp(a)的研究，或非英文出版物。
质量评估
使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量。评分0-3表示高偏倚风险，4-6表示中等，7-9表示低风险。两位评审员独立评估研究，通过与第三位评审员协商解决分歧。16项研究质量高，两项为中等质量（表1）。
图2展示了偏倚风险评估的汇总图。
结果
搜索结果和研究特征
从筛选的6,250篇文章中，18项研究符合纳入标准，包括来自欧洲、美国和亚洲的6项队列研究、6项病例对照研究和6项横断面研究，共有153,192名参与者。10项研究评估了Lp(a)和AS，6项专注于AVC，4项评估了基因变异。参与者的平均或中位年龄范围从46岁到80岁，性别分布各异。
Lp(a)与主动脉瓣狭窄
大多数研究表明，升高的Lp(a)与AS风险升高相关，阈值≥50 mg/dl始终与新发疾病相关（12, 13, 15, 19）。Kamstrup等人（6）报告了剂量-反应效应，风险在>20 mg/dl时增加（HR：1.6，95% CI 1.1-2.4），在>90 mg/dl时达到峰值（HR：2.9，95% CI 1.8-4.9）。相比之下，Mahabadi等人（20）未发现显著关联。
Lp(a)与主动脉瓣钙化
所有6项研究都证实了升高的Lp(a)与AVC之间的关联。较高浓度与更严重的钙化程度相关。多民族队列突出了变异性：在MESA（28）中，非裔加勒比参与者的基线Lp(a)（35 mg/dl）高于西班牙裔（13 mg/dl）、高加索人（13 mg/dl）和中国人（12.9 mg/dl）。尽管高加索人的中位水平较低，但他们具有更高的AVC基线患病率。调整后，Lp(a)与AVC在高加索人中的关联持续存在，但在其他群体中不存在。ARIC和Makshood等人报告了类似发现，在非裔加勒比人和高加索人中存在关联，但在南亚人中不存在（15, 16）。
Lp(a)基因变异与主动脉瓣疾病的关联
评估了两种Lp(a)基因型。rs10455872等位基因在四项研究中一致与主动脉瓣狭窄或硬化风险增加相关（6）。相比之下，rs3798220变异与主动脉瓣狭窄无显著关联（6）。Chen等人（22）报告称，携带两个风险等位基因（杂合、纯合或复合杂合）的个体与携带一个等位基因的个体相比，主动脉瓣狭窄风险高出两倍。
下表2显示了所纳入研究的特征和发现。
讨论
本系统综述证实了升高的Lp(a)与CAVD之间存在稳健的剂量依赖性关联，尽管研究设计存在异质性。浓度≥50 mg/dl可靠地与疾病风险相关（12, 13, 15, 19），而阈值约≥30 mg/dl则产生混合结果（12, 15, 20）。升高的Lp(a)还被发现与疾病进展有关，加速血流动力学恶化和不良结局（13, 25），尽管Kaiser等人（16）仅观察到与新发而非进展性AVC的关联。
基因决定因素提供了强有力的因果证据。rs10455872等变异一致预测升高的Lp(a)和更高的CAVD风险（3, 6, 22）。携带多个风险等位基因使AS风险增加一倍以上，在年轻和男性人群中效果更强（12, 22）。工具变量分析表明，Lp(a)每增加十倍，AS的相对遗传风险为1.6（5, 6）。这些发现与生物学机制一致，即较少的KIV-2重复产生较小的apo(a)亚型，其合成速率更高，导致血浆浓度升高。
种族变异性也很明显。非裔加勒比人和高加索人表现出最强的关联（15, 28），而南亚人、西班牙裔和中国人则显示出较弱或不一致的联系（15, 28）。有趣的是，尽管高加索人的中位水平低于非裔加勒比人，但亚临床CAVD在前者中更为普遍（15），表明存在复杂的基因-环境相互作用。
在机制上，Lp(a)越来越被认为是CAVD的多因素驱动因素。循环Lp(a)携带氧化磷脂（OxPLs），促进内皮活化、炎症细胞浸润和成骨信号（如骨形态发生蛋白），从而以类似于动脉粥样硬化的方式加速瓣膜纤维化和钙化（26, 27）。氧化的Lp(a)还损害纤溶并增强血栓形成，进一步导致瓣膜损伤。因此，可以总结一个概念框架：
基因变异→较小的apo(a)亚型→Lp(a)肝合成增加→血浆水平升高→OxPLs携带→炎症和纤维化→瓣膜钙化→CAVD进展。
在治疗方面，传统的降脂疗法对Lp(a)影响有限。他汀类药物无效，甚至可能轻微增加水平（29, 30），而PCSK9抑制剂提供适度降低（约20%-25%），并在结局试验中显示出心血管益处，部分归因于Lp(a)降低（31, 32）。更有效的药物正在开发中：siRNA（Olpasiran）将Lp(a)降低高达90%（33），目前正在III期OCEAN[a]-Outcomes试验（NCT05581303）中评估；ASO（Pelacarsen）将Lp(a)降低约80%（34），大型HORIZON试验正在进行中。ANGPTL3抑制剂在降低Lp(a)和其他脂质方面也显示出潜力（35）。这些进展凸显了向针对Lp(a)等基因介导风险因素的精准治疗的范式转变。
总体而言，证据表明Lp(a)不仅是生物标志物，还是CAVD的因果介质，得到一致的流行病学、遗传和机制数据的支持。这些见解强化了将Lp(a)纳入风险分层模型并优先考虑Lp(a)特异性疗法以预防心血管和瓣膜事件的合理性。
未来方向
未来研究应侧重于将Lp(a)测量整合到常规心血管和瓣膜风险评估中，特别是对于有早发性动脉粥样硬化疾病或CAVD家族史的个体。需要大规模登记和多民族队列来阐明特定于祖先的风险，因为证据表明不同人群之间存在重要变异性。机制研究应进一步阐明氧化磷脂、炎症和瓣膜间质细胞活化在疾病进展中的作用，这可能揭示新的治疗靶点。最重要的是，正在进行的III期试验（HORIZON，OCEAN[a]-Outcomes）的结果将确定靶向Lp(a)降低是否能改变CAVD的自然史。如果成功，这些疗法可能确立新的护理标准，将管理从晚期干预转变为早期、基于精准的预防。
局限性
本综述有几个局限性。首先，它仅包括观察性研究，目前尚无随机对照试验（RCTs）来确立升高的Lp(a)与CAVD之间的因果关系。其次，所纳入的研究主要在高收入国家（欧洲、美国、中国和日本）进行，来自发展中国家和撒哈拉以南非洲的数据有限，限制了全球推广性。第三，尽管总体偏倚风险较低，但在研究设计、人群特征和Lp(a)阈值方面存在显著异质性，这可能影响解释。
结论
总之，升高的Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病、主动脉瓣硬化和狭窄风险增加一致相关，得到遗传和机制证据的支持。虽然缺乏证实降低Lp(a)可减少CAVD风险的RCTs，但新兴疗法如siRNA和反义寡核苷酸提供了巨大希望。迫切需要大规模、多民族RCTs来确定靶向Lp(a)降低是否能改变CAVD的自然史，并应特别包括撒哈拉以南非洲等代表性不足的人群。建立有效的Lp(a)靶向干预措施可以改变管理范式，从晚期瓣膜疾病的症状治疗转向早期、基于精准的预防。
数据可用性声明
研究中呈现的原始贡献包含在文章/补充材料中，进一步的查询可联系通讯作者。
作者贡献
PW：验证、撰写初稿、方法学、概念化、数据整理、调查、软件、资金获取、资源、可视化、撰写审阅与编辑、形式分析、项目管理。MW：验证、方法学、形式分析、数据整理、项目管理、概念化、软件、调查、撰写初稿、资源、撰写审阅与编辑。ZK：软件、数据整理、调查、可视化、撰写初稿、资源、概念化、方法学、验证、项目管理、资金获取、撰写审阅与编辑、监督、形式分析。
资金
作者声明，本研究和/或文章发表未收到任何财务支持。
利益冲突
作者声明，本研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
生成式AI声明
作者声明，在本手稿的创建中未使用生成式AI。
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