研究揭示了肠道微生物组组成与阿尔茨海默病和轻度认知障碍中认知衰退之间的联系。
随着对肠道微生物组与大脑之间联系的研究继续深入，《精神病学时报》与研究人员讨论了一项关于阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)和肠道微生物群的新研究。主要作者莉·A·弗雷姆博士、理学硕士和艾莉森·沃伦东方医学博士、卫生科学硕士分享了他们最近的研究成果《轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的微生物-肠道-大脑轴：人类研究的范围综述》，该研究发现了肠道细菌组成与MCI和AD认知差异之间的联系。
《精神病学时报》：您能简要概述您最近论文的数据和结果吗？
莉·A·弗雷姆博士、理学硕士；和艾莉森·沃伦东方医学博士、卫生科学硕士：这项范围综述综合了58项人类研究的发现，包括横断面分析、病例对照研究、小型临床试验和荟萃分析，考察了轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的肠道微生物组。在各项研究中，与认知健康的老年人相比，MCI和AD患者始终表现出肠道微生物群组成的改变，反映出菌群失调（即肠道微生物失衡的微生物组）。
例如，多项研究报告称，在阿尔茨海默病中，变形菌门(Pseudomonadota，原为Proteobacteria)和放线菌门(Actinomycetota)的分类群富集，同时与肠道屏障完整性和代谢稳态相关的分类群减少。虽然特定的组成变化是一致的，但整体微生物多样性显示出更多变的模式，在AD中比在MCI中更一致地观察到显著的多样性降低。除了组成外，几项使用预测性功能分析和代谢组学方法的研究表明，AD中能量代谢和免疫相关通路的微生物活性降低。总的来说，这些发现指向肠道菌群失调可能作为系统性炎症和与认知衰退发病机制和症状表现相关的免疫信号改变的潜在贡献者。
PT：您是否发现轻度认知障碍和阿尔茨海默病之间的肠道细菌存在差异？
弗雷姆博士和沃伦博士：是的，在这两个不同疾病阶段的人群中，肠道细菌的程度和模式都出现了差异。阿尔茨海默病与更一致和明显的菌群失调相关，包括在独立队列中反复发现的大肠杆菌(Escherichia coli)和其他炎症相关分类群的增加。相比之下，MCI研究显示出更多的变异性，一些研究报告称富集了如粪杆菌属(Faecalibacterium)或罗斯氏菌属(Roseburia)等分类群，这些微生物通常与短链脂肪酸产生有关，而其他研究则显示出与AD相似的早期菌群失调迹象。
MCI中的这种异质性可能反映了一个过渡阶段，其中微生物组变化正在出现但尚未完全巩固。这一区别表明，微生物组改变可能沿着从健康老龄化到MCI并最终到阿尔茨海默病的连续体演变，类似于我们在MCI到阿尔茨海默病中看到的症状进展连续体。我们知道，几种神经系统疾病的发病机制早在几十年前就开始了，通常涉及胃肠道症状，从早期阶段开始并持续贯穿疾病进展。在这种情况下，这种菌群失调模式可能反映了这一过渡状态的早期迹象和症状，可能作为大脑健康下降的早期指标。
PT：在您的综述发现中，是否有您认为特别令人惊讶或最重要的元素？
弗雷姆博士和沃伦博士：最重要的发现之一不是识别出单一的定义性微生物，而是确认阿尔茨海默病和轻度认知障碍与更广泛的微生物失衡和功能紊乱模式相关。我们并未预料会找到单一的致病生物体，因为肠道微生物组是一个复杂的交互生态系统，受多种生活方式和遗传因素的影响，包括饮食、药物、免疫状态、压力和衰老。
相反，综述强调，微生物群落及其代谢活性的变化——如能量代谢和免疫相关通路的改变——似乎比任何单一分类群更具信息性。虽然大肠杆菌是在阿尔茨海默病研究中一致报告的少数物种之一，但这可能反映了向更炎症性微生物环境的转变，而非单一致病微生物的存在。这种生态系统层面的视角对于理解微生物组如何可能导致神经炎症和认知衰退至关重要。
功能性变化的新兴证据，如与能量产生和免疫调节相关的微生物通路减少，进一步支持了这一点。总体而言，这表明肠道细菌正在做什么可能与（甚至比）哪些细菌存在更重要，提供了对微生物组如何影响神经炎症的更细致理解。
PT：在考虑益生菌或饮食干预的使用时，执业临床医生应记住什么？
弗雷姆博士和沃伦博士：虽然有希望，但临床医生应谨慎对待以微生物组为目标的干预措施。这些策略最好被理解为辅助性、支持性方法，而非疾病修饰治疗。综述中包括的几项小型随机试验报告称，在益生菌补充后，认知测试分数有适度改善，包括含有特定双歧杆菌菌株如长双歧杆菌(B. longum)的配方。然而，这些试验通常持续时间短，样本量小（因此微生物组多样性有限），并且在菌株和测量结果方面差异很大。
例如，一些试验显示在选择的认知领域有所改善或记忆丧失速度减慢，而其他试验则未显示出显著的全局认知变化。因此，益生菌不应被定位为MCI或阿尔茨海默病的治疗方法，但可以被视为在仔细选择的患者中风险较低的支持性干预措施。
饮食研究，包括检查地中海式饮食、改良生酮饮食和MIND饮食（Mediterranean–DASH神经退行性疾病延迟干预）的研究，已经证明了与大脑健康相关的肠道微生物组成和代谢物谱的改变，尽管它们并未确立因果关系。例如，一项研究检查了11名阿尔茨海默病患者与6名对照者相比的改良地中海-生酮饮食，发现细菌和真菌肠道种群都发生了变化，尽管小样本量限制了普遍性。这些饮食模式始终与更高摄入的植物纤维、多酚和不饱和脂肪相关，这些支持微生物多样性以及参与免疫调节和肠道屏障完整性的短链脂肪酸等代谢物的产生。
来自人类和机制研究的证据表明，这些饮食模式可能通过调节微生物-肠道-大脑-免疫轴间接影响神经炎症，包括对系统性炎症、氧化应激和小胶质细胞活化的影响。然而，重要的是要强调，没有任何特定的饮食或益生菌干预应被视为轻度认知障碍或阿尔茨海默病的独立治疗方法。相反，支持肠道健康和代谢韧性的饮食模式可以作为更广泛的生活方式指导的一部分进行讨论，这与现有对心脏代谢、炎症和整体大脑健康的建议一致。
话虽如此，我们知道饮食是一个强大的生活方式因素，在疾病预防和可能减缓疾病进展方面发挥着关键作用。"食物第一"通常是我们的座右铭，必要时再补充——强调"补充"而非"替代"。我们知道我们的大脑和身体需要营养物质才能正常运作，而且大脑健康与肠道健康密切相关。这是一个令人兴奋的研究领域，因为我们知道我们对基因的控制有限，但肠道健康和大脑健康（包括神经认知和神经精神疾病）之间的途径是"机会性可修饰的"。因此，整体健康的饮食还包括益生元和益生菌食物，可以在维持和促进大脑健康方面发挥很大作用。
PT：您认为肠道微生物群在未来如何帮助评估MCI/痴呆症？
弗雷姆博士和沃伦博士：肠道微生物群不太可能作为MCI或阿尔茨海默病的独立诊断工具，但它们可能在更广泛的多领域评估框架内，在早期风险识别和分层中发挥重要作用。我们的综述和相关工作表明，微生物组改变反映了免疫功能、代谢信号和肠道屏障完整性的变化——这些过程通常先于明显的认知症状，并且越来越被认为是与神经退行性疾病相关的。
微生物组成的模式、多样性减少以及微生物代谢通路的转变——特别是与炎症、能量代谢和免疫调节相关的通路——可能有助于在临床损伤变得明显之前识别出风险增加的个体。正如我们在2024年的工作中所讨论的，微生物组可能作为累积生活方式、饮食和环境暴露的综合读数，随着时间的推移提供对神经免疫脆弱性的洞察。
未来，微生物组数据可以补充已建立的生物标志物，如神经影像学、液体生物标志物、遗传风险因素和临床评估，以支持更早地识别高风险个体和更个性化的预防策略。确定预测价值和临床效用仍需要纵向人类研究，但这种方法有望将痴呆研究和护理转向更早的干预。
最后，即使没有"完美"的、所有患者都容易获得的微生物群分析，在临床诊疗中整合关于胃肠道健康的问题也可以在临床评估中提供重要信息。例如，我们正在神经营养和营养精神病学领域看到围绕这一点的重要对话。因此，临床医生可以整合他们对患者胃肠道和大脑健康的知识，帮助引导他们走向健康。
PT：您希望阿尔茨海默病/MCI和微生物群关系研究的下一步是什么？
弗雷姆博士和沃伦博士：未来的研究应关注具有标准化微生物组和认知评估方法的纵向人类研究，探索发病过程。更大程度地使用菌株水平测序、代谢组学和功能测定将有助于阐明将肠道菌群失调与神经炎症和神经元损伤联系起来的机制。重要的是，需要更大规模和更长的干预试验来确定修改微生物组是否能有意义地影响认知结果或疾病轨迹。这些研究对于负责任地将微生物组研究转化为临床实践至关重要。最重要的是，促进将这一临床知识转化为实践并为临床医生提供工具和资源的转化研究将是至关重要的。
弗雷姆博士是乔治华盛顿大学医学院与健康科学学院综合医学与健康办公室的执行主任，以及临床研究与领导力和医师助理研究的副教授。作为转化健康领导者和微生物组研究人员，她的工作重点是微生物-肠道-大脑-免疫轴、脂肪酸、后生元代谢物和营养免疫学。她共同主持GW综合医学播客并共同创立了GW韧性和健康中心。
沃伦博士是乔治华盛顿大学医学院与健康科学学院的兼职助理教授，也是哈佛大学 Extension School 的讲师。她的跨学科研究聚焦于微生物-肠道-大脑轴、神经炎症、心理学和认知衰老，重点是将新兴科学转化为临床相关的预防和护理策略。她的工作整合了神经科学、综合和生活方式医学以及转化科学，以支持在初级保健和老龄化人群中的实际应用。
参考文献
- Warren A, Wynia Z, Corr PG, et al. The microbiota-gut-brain axis in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a scoping review of human studies. Alzheimers Dement. 2026;22(1):e71023.
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