摘要
心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，给医疗系统和经济带来日益加重的负担。虽然肠道微生物群在动脉粥样硬化和心脏代谢紊乱中的作用已得到广泛认可，但其对心肌损伤、修复和再生的影响才刚刚开始显现。越来越多的证据表明，肠道微生物及其代谢物通过复杂的跨器官网络（包括肠-脑-心轴、肠-肝-心轴和肠-肺-心轴）调节心肌健康。这些发现表明心脏在宿主-微生物系统性通信中发挥关键作用。宏基因组学、代谢组学和单细胞转录组学的进展，正在阐明微生物代谢物调节免疫状态、内皮完整性、代谢弹性和心肌细胞存活的分子和细胞通路。无菌模型研究已确立特定微生物分类群与心肌结局之间的因果关系，同时阐明它们在纤维化消退、血管生成和再生中的作用。在这篇综述中，我们综合了关于肠-心双向对话的现有知识，重点强调免疫代谢信号传导、跨器官整合和再生机制。我们提出，将高分辨率多组学与受控微生物系统中的机制建模相结合，将成为下一代微生物群导向的诊断和治疗的关键。我们探讨了肠-心肌轴作为疾病驱动因素和潜在可调节治疗靶点的新兴作用，并强调了精准心血管医学的一个新前沿，有望改变预防、修复和组织再生的策略。
肠道微生物群是一个高度复杂和动态的生态系统，包含细菌、真菌、病毒和其他生物体，在维持生理稳态和调节全身健康方面发挥核心作用。这一生态系统不断受到内在和外在因素的影响，包括性别、衰老、疾病状态、饮食模式、药物和环境暴露。这些决定因素的扰动会损害黏膜屏障完整性，扰乱免疫反应，破坏代谢平衡，并损害组织再生。这些扰动导致一系列局部和全身病理，特别是炎症性和心脏代谢疾病。
饮食是肠道微生物组成和功能最强大的调节剂之一。反过来，肠道微生物分解饮食底物并产生多种代谢物，其中一些影响宿主的心脏代谢过程，包括葡萄糖和脂质代谢、血管张力和免疫信号传导。这些相互作用凸显了微生物群-宿主交流在心血管疾病中的相关性，包括冠状动脉疾病、心肌梗死（MI）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。最著名的例子之一是微生物从饮食胆碱和肉碱产生的氧化三甲胺，它促进血小板过度活跃和不良心血管结局，这一途径已由Allayee和Hazen进行了广泛综述。
近年来，其他微生物衍生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸衍生物、支链氨基酸和色氨酸分解产物，已成为血管稳态、心肌重塑和免疫功能的关键调节剂。由生态失调引起的屏障功能障碍进一步加剧了疾病风险，使微生物成分和代谢物进入全身循环，助长炎症和代谢失调。相反，心肌损伤和应激可以扰乱肠道微生物组成和免疫稳态，强化双向和动态关系。
虽然Allayee和Hazen提供了一个广泛的综述，强调了微生物群-心脏相互作用的系统性炎症、代谢信号传导和临床视角，但对其在心肌损伤、修复和再生方面影响的综合综合仍有待探索。在这篇尖端综述中，我们超越了传统上对动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的关注，探讨了肠道微生物群与心肌在损伤后修复和重塑背景下的多方面相互作用。我们进一步整合了多器官电路的新兴证据，如肠-脑-心轴、肠-肝-心轴和肠-肺-心轴，这对转化心脏病学特别相关。最后，我们概述了未来研究优先事项，包括机制见解、无菌方法和决策级临床试验设计，以加速从实验室到临床的转化。
微生物群-心脏交流
肠-心轴在心肌损伤和重塑中的作用
越来越多的证据揭示了心脏和肠道之间的生理联系，特别是涉及由感染、生态失调、饮食因素和慢性疾病触发的肠道屏障完整性变化。除了对动脉粥样硬化的贡献外，肠道微生物群对MI结局产生关键和多方面的影响。MI后的心脏重塑涉及一系列紧密协调的生物事件：急性炎症反应，随后是修复性增殖阶段，最终是瘢痕成熟和心室重塑。紧急造血衍生的白细胞通过清除碎片、沉积胶原蛋白和促进新生血管形成来支持MI后修复。这一过程的扰动可能导致适应不良性重塑，其特征是过度纤维化、心室扩张和最终心力衰竭。
肠道微生物群通过塑造适应性组织修复和适应不良性结构重塑之间的平衡来影响这些过程。抗生素诱导的生态失调通过减少CX3CR1（CX3C基序趋化因子受体1）⁺单核细胞和调节性T细胞的浸润而加重梗死后心脏重塑和功能下降，从而放大炎症、纤维化和心室功能障碍，这些效应可通过微生物群重建而逆转。由肠道生态失调驱动的系统性炎症也破坏内皮屏障完整性，允许微生物内毒素（例如脂多糖）易位，损害免疫细胞迁移和极化，并通过上调血管粘附分子促进中性粒细胞和单核细胞浸润到缺血心肌。这些变化延长了促炎环境并延迟了修复阶段。此外，心脏压力超负荷诱导肠道生态失调和CD4+ T细胞浸润到心肌和纵隔淋巴结，进一步促成不良心脏重塑。这些发现共同强调了肠道衍生的微生物信号在协调心肌修复中的核心作用。
微生物衍生的代谢物，特别是短链脂肪酸，通过减轻氧化应激、增强内皮功能和减少心肌细胞凋亡来保护受伤后的心肌。在最近的一项多物种转化研究中，Chen等人报告说MI与丁酸产生分类群（例如Bifidobacterium adolescentis、Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale）的耗竭以及循环β-羟基丁酸水平降低相关。恢复这些分类群改善了心脏功能并减少了纤维化，部分原因是将心脏巨噬细胞重编程为抗炎表型。
从机制上讲，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体41和43（GPR41和GPR43）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制来调节基因表达和免疫细胞分化。丁酸还通过NF-κB（核因子-κB）信号传导途径促进心肌细胞存活并增强内皮功能。短链脂肪酸还调节心脏成纤维细胞活性和细胞外基质（ECM）转换；例如，丁酸抑制TGF-β（转化生长因子-β）/Smad（TGF-β信号传导的细胞内介质），从而抑制肌成纤维细胞活化和胶原沉积。乙酸盐和丙酸盐这两种其他短链脂肪酸在压力超负荷模型中抑制促纤维化信号，抑制肌成纤维细胞活化，并保持心室顺应性。这些机制对心肌损伤后瘢痕成熟和心室完整性维持至关重要。此外，短链脂肪酸可作为压力超负荷条件下衰竭心脏的替代能量底物。总的来说，这些作用保持了心室几何形状，促进适应性重塑，并支持损伤后功能恢复。
相比之下，其他微生物代谢物产生有害影响。苯乙酰谷氨酰胺已被牵涉到心肌细胞应激信号传导和血小板过度反应性，可能加重缺血性损伤。苯乙酰谷氨酰胺作为β2-肾上腺素受体的负变构调节剂，将微生物代谢与改变的肾上腺素信号传导和对不良心脏事件的易感性升高联系起来。同样，微生物衍生的咪唑丙酸血浆水平升高与心脏功能和心力衰竭严重程度呈负相关。
除了直接的代谢效应外，短链脂肪酸和微生物吲哚衍生物还通过促进单核细胞分化和巨噬细胞向抗炎和组织修复表型极化来调节免疫反应。丁酸促进调节性T细胞和抗炎Ly6Clow巨噬细胞的扩增，这两者对胶原沉积和瘢痕稳定都至关重要。由于生态失调导致这些保护性微生物信号的丧失导致持续性炎症和加剧的纤维化重塑。
总的来说，这些发现将肠-心轴定位为心肌愈合的主动调节器，整合微生物代谢线索和免疫调节来影响心脏修复和长期功能。
肠道微生物群在代谢性心肌疾病中的作用
HFpEF是一种多因素综合征，其特征是舒张功能障碍、系统性炎症和内皮损伤，通常与肥胖、胰岛素抵抗和高血压并存。HFpEF患者通常表现出有益分类群如Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia spp.和Akkermansia muciniphila的丰度减少，以及促炎菌属的富集。这些变化与独特的代谢物变化相关，特别是色氨酸衍生微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）血浆水平降低，伴随线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸拯救受损。在小鼠HFpEF模型中，IPA补充通过SIRT3（sirtuin 3）激活和NNMT（烟酰胺N-甲基转移酶）抑制增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢，恢复了冠状微血管功能和舒张性能。
微生物群的影响超出了孤立的心肌病理学，扩展到其与HFpEF合并症的相互作用。在肥胖中，生态失调增强了能量收获并促进系统性炎症。在高血压中，肠道微生物变化通过短链脂肪酸感应受体（GPR41和GPR43）和肾素-血管紧张素系统影响血管张力。与此一致，共生衍生的乙酸盐和丙酸盐已被证明可增强压力超负荷模型中的心肌适应，表明短链脂肪酸补充或靶向微生物调节在HFpEF中具有治疗潜力。此外，不同的微生物特征与心房颤动和慢性肾脏疾病相关，进一步强化了微生物群对HFpEF病理生理学的贡献。总的来说，这些发现将肠道微生物群定位为代谢性心肌疾病的中心调节器，具有影响心肌重塑、血管功能和系统代谢的能力。旨在通过饮食修改、益生菌或微生物衍生的生物活性分子调节肠道微生物组成或代谢物信号的干预措施，代表了HFpEF和相关心肌病的有希望的治疗途径。Snelson等人已对肠道微生物群及其衍生代谢物在心力衰竭病理学和治疗意义方面提供了广泛的概述。相比之下，我们的讨论集中在损伤后心脏修复和重塑上，整合了再生生物学和跨器官相互作用，而不是一般性地关注心力衰竭。
宿主-微生物群对免疫代谢途径的调节
肠道微生物群在MI后塑造免疫景观方面发挥着关键作用。短链脂肪酸的补充已被证明通过抗炎机制增强老年动物的损伤后恢复，特别是通过扩增调节性T细胞和促进免疫解决。尽管这些效应在神经炎症环境中已得到充分确立，但在心脏损伤中越来越被认可，特别是在衰老中，其中受损的免疫解决增加了纤维化的风险。因此，在老年人或代谢受损个体中恢复短链脂肪酸水平可能通过免疫代谢重编程促进心脏修复。
肠道衍生的脂多糖，一种由革兰氏阴性细菌产生的强效内毒素，是MI后免疫反应的另一个关键调节剂。肠道屏障完整性的丧失使脂多糖系统性易位，激活TLR4（toll样受体4）和NLRP3（NLR家族pyrin结构域包含3）炎性小体，触发NF-κB信号传导并上调促炎细胞因子如IL（白细胞介素）-1β、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）和IL-6。这些途径放大系统性和心脏炎症，加剧心肌损伤并延迟恢复。
新兴证据还表明，微生物信号影响骨髓生态位内的造血和免疫编程，调节中性粒细胞和单核细胞对炎症线索的反应性。这种启动可将免疫细胞表型偏向促炎状态，进一步加剧心肌损伤并阻碍组织修复。
总的来说，这些发现突显了肠道微生物群作为损伤后免疫代谢途径的中心调节器，整合细胞因子级联、免疫细胞分化、屏障完整性和纤维化重塑，以塑造心脏恢复和长期结局。
心肌梗死进展中的细菌易位
心肌损伤可以损害肠道屏障功能，使细菌成分（或在极少数情况下，整个微生物）易位到远端器官。例如，中风后肠道通透性增加促进了病原体或细菌毒素穿过肠道上皮，增加了对系统性感染的易感性，并恶化了心血管结局。中风和MI与升高的促炎细胞因子相关，这些细胞因子促进口腔细菌的传播和淋巴细胞凋亡。持续性肠道炎症削弱上皮完整性，并允许微生物产物（如来自革兰氏阳性细菌的脂磷壁酸和来自革兰氏阴性细菌的脂多糖）进入循环。这种相互作用可能通过系统性炎症和促进微生物易位的血流动力学变化进一步加剧心脏功能障碍。
新兴证据强调了肠道微生物群在心脏代谢健康中的作用。MI和心力衰竭患者表现出肠道通透性增加和血浆内毒素水平升高。这种系统性内毒素血症激活TLR4-炎性小体途径，加剧MI后心脏纤维化并损害恢复。从机制上讲，脂多糖诱导的内毒素血症触发caspase 4和caspase 11-gasdermin D轴，导致细胞焦亡和线粒体活性氧的释放。这些活性氧放大细胞凋亡和炎症，进一步恶化心脏功能。这些发现强调了肠道微生物代谢物和成分对心肌疾病进展的影响，并强调了继续研究心-肠轴的必要性。然而，关于心脏事件期间细菌易位到心肌的直接证据仍然有限。
心肌中的微生物存在
肠道微生物是否能够易位、驻留在心肌中并直接影响心肌仍然是一个悬而未决的问题。在肿瘤学中，已经确定了不同的肿瘤相关微生物群落，与肿瘤生物学和治疗反应性相关。相比之下，心脏由于其持续的血流和高压环境，通常被认为不适合微生物定植。然而，在ST段抬高型MI患者的血液中已检测到肠道衍生微生物如Bacteroides、Lactobacillus和Streptococcus的短暂易位。然而，这些细菌在心肌组织内的直接定位在很大程度上尚未得到证实。
一个例外是感染性心内膜炎，其中微生物定植发生在心脏瓣膜上，通常涉及口腔、肠道或皮肤衍生的微生物。这些细菌可以通过牙科手术、胃肠道破裂或系统性感染进入血液，随后粘附在受损的心内膜上。感染性心内膜炎代表了一种明显的感染，与代谢性心脏病中假设的低水平易位事件不同。在缺乏心肌定植的明确证据的情况下，肠道微生物可能仍通过微生物产物的系统性释放、宿主代谢的改变和免疫系统启动来调节心肌功能。
尽管在明显感染之外，心脏中的活性微生物定植似乎很少见，但肠道微生物可以通过系统性免疫代谢途径和循环微生物信号深刻影响心脏结构和功能。未来的研究应该探索微生物是否能够短暂或有条件地定位于心肌（特别是在损伤期间）以及这些事件如何可能影响心肌修复、重塑或功能障碍。
多器官介导的肠-心交流
新兴见解揭示，肠道微生物群对心血管稳态的影响超出了传统的肠-心轴，协调了一个包括大脑、肝脏和肺部的多器官信号网络。这些相互关联的途径强调了微生物代谢物和成分的系统性影响，通过神经、免疫和代谢电路影响心脏生理。
肠-心-脑轴
肠-脑轴传统上在神经精神和代谢障碍中被研究，现在越来越被认为是心血管功能的关键调节器。这种双向通信通过迷走神经、内分泌和免疫途径运作，迷走神经作为感知微生物代谢物并将信号传递到中枢自主中心的主要通道，调节心率和血管张力。迷走神经-自主神经系统相互作用在MI和心力衰竭后特别相关，这些状况以自主神经失衡为特征（表现为交感活动增加和迷走神经张力降低），这有助于心律失常和心脏功能障碍。
微生物群-自主神经系统相互作用在MI和心力衰竭后特别相关，这些状况以自主神经失衡为特征（表现为交感活动增加和迷走神经张力降低），这有助于心律失常和心脏功能障碍。短链脂肪酸，特别是丁酸和乙酸盐，通过GPR41介导的迷走神经激活调节副交感神经输出并减轻交感神经过度活跃。在动物模型中，短链脂肪酸补充改善了压力反射敏感性和心率变异性，表明基于微生物群的干预有可能调节心血管疾病中的自主神经张力。此外，短链脂肪酸激活FFAR3（游离脂肪酸受体3），在迷走神经传入神经元上高度表达。FFAR3激活影响脑干自主神经输出，抑制系统性交感神经张力，并改善血压控制和心脏电稳定性。这些发现为靶向微生物群衍生代谢物以恢复自主神经平衡，特别是在MI后自主神经功能障碍和心力衰竭综合征中提供了机制依据。
此外，微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺可能在心肌中变构调节β2-肾上腺素受体，增强外周肾上腺素反应性并导致交感神经兴奋。前瞻性队列研究中循环苯乙酰谷氨酰胺水平升高与心血管事件风险增加相关，将苯乙酰谷氨酰胺定位为肠-脑-心轴中的关键节点和有希望的治疗靶点。
总体而言，肠-心-脑轴整合了微生物代谢物信号传导与自主神经调节，影响心血管张力、电生理学和事件风险。基于这一机制联系，多器官途径，如短链脂肪酸补充或苯乙酰谷氨酰胺调节，呈现出改善心肌健康的潜在治疗策略。
肠-肝-心轴
肝脏作为通过门静脉循环接收肠道衍生代谢物和微生物成分的第一接受者，在调节系统性炎症和心脏代谢调节中充当中心枢纽。肠道屏障完整性的丧失促进了脂多糖和其他细菌产物进入门静脉系统，它们通过TLR4信号激活肝库普弗细胞。这种激活触发促炎细胞因子的释放，包括TNF-α和IL-6，随后进入系统循环以促进内皮功能障碍、心脏炎症和适应不良性重塑。
除了免疫激活外，肠道微生物群深刻影响肝脏代谢，进而塑造心脏能量平衡和炎症状态。在小鼠HFpEF模型中，肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性加剧系统性代谢应激，损害心肌功能。旨在调节肠道微生物群的策略，如减少脂多糖负担、增强短链脂肪酸产生和恢复肝脏代谢，已显示出益处，包括减轻肝脏细胞因子释放、改善胰岛素信号传导和减少纤维生成活性，共同促进改善心脏结局。
肠-肝-心轴对HFpEF等代谢性心肌病特别相关，其中肝脏代谢功能障碍和炎症是疾病进展的关键驱动因素。因此，靶向肠-肝代谢交叉对话代表了减轻这些患者心脏重塑和功能障碍的有希望的治疗途径。
肠-肺-心轴
新兴证据强调了肠道、肺和心脏之间的动态三向通信，其中微生物信号调节心肺炎症和免疫张力。心力衰竭中肠道屏障完整性的破坏促进了脂多糖和肽聚糖的系统性易位，它们启动肺驻留免疫细胞如肺泡巨噬细胞释放促炎细胞因子，包括IL-6和TNF-α。这些介质促进肺血管重塑，增加右心室后负荷，并导致右心功能障碍。
微生物代谢物，特别是短链脂肪酸，也通过间接免疫迁移机制影响肺部免疫。短链脂肪酸条件化的肠道树突状细胞从肠道迁移到肺部，调节T辅助2反应并改变对过敏性炎症的易感性。这种机制强调了肠道衍生的免疫信号影响远端器官的能力，即使在没有直接细菌扩散的情况下。
纵向人类研究支持这一轴的相关性，显示生命早期生态失调与慢性肺疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）风险增加相关。小鼠模型中的平行发现表明，生态失调加剧系统性炎症，触发肺血管重塑，并损害心脏功能。
ACE2（血管紧张素转换酶2），作为肾素-血管紧张素系统的负调节剂，是这一轴内的分子枢纽。在肺和肠道上皮细胞中表达，ACE2维持血管张力和黏膜屏障完整性。肠道ACE2的丧失破坏微生物群组成，减少短链脂肪酸可用性，促进系统性炎症，并增加肺血管阻力。
总的来说，肠-肺-心轴例证了微生物信号在塑造肺血管生物学、右心室负荷和慢性炎症状态方面的系统性影响。这一新兴领域为微生物群靶向干预在心肺疾病中开辟了一条新途径。
未来展望
机制和功能研究
到目前为止，大多数关于肠道微生物群和心肌健康的研究都依赖于关联或相关分析。下一步的关键是定义特定肠道微生物影响心脏功能的因果机制。使用无菌小鼠定植定义的微生物群落或单一细菌菌株的无菌生物研究在阐明肠道微生物与心血管系统之间的双向通信方面发挥了重要作用。一种临床上相关的策略涉及从患者样本中识别改变的肠道微生物分类群，并在适当的无菌和特定病原体自由（SPF）小鼠模型中验证其功能效应。当与基因工程细菌菌株或宿主模型结合时，这些方法可以提供微生物-心脏相互作用的机制见解。
这种策略揭示了丁酸产生细菌（如Roseburia intestinalis、Butyricimonas virosa、Streptococcus parasanguinis和Bifidobacterium adolescentis）的心脏保护作用。在酮生成缺陷小鼠中，接种这些丁酸产生菌通过调节宿主免疫反应和减少纤维化来增强损伤后心脏修复，这是通过丁酸和β-羟基丁酸的产生介导的。在另一个例子中，结合细菌代谢物给药与反义寡核苷酸治疗揭示，肠道细菌衍生的IPA通过促进宿主SIRT3表达同时抑制NNMT，从而增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸拯救途径。这证明了IPA（一种细菌色氨酸衍生物）如何改善HFpEF中的舒张功能。
通过将微生物效应映射到特定的心脏细胞类型，可以进一步进行机制剖析。例如，乙酸盐和丙酸盐通过GPR41和GPR43介导的抑制肌成纤维细胞活化和细胞外基质中的胶原沉积，在压力超负荷条件下减弱心脏纤维化、血管功能障碍、肥大和高血压，从而在损伤后保持心肌机械弹性。相反，*Clostridium sp.*衍生的苯丙氨酸代谢物苯乙酸在内皮细胞中诱导氧化应激和线粒体功能障碍，导致过早衰老。值得注意的是，乙酸盐可以抵消苯乙酸诱导的内皮衰老并恢复内皮功能。未来研究的关键优先事项将是通过大规模随机临床试验将这些临床前见解转化为人类群体，同时并行识别微生物或其分泌代谢物的精确心脏细胞靶点并解码它们参与的下游通路。这种综合努力不仅将确认因果机制，还将揭示新的治疗机会。通过将特定微生物或代谢物与不同的心脏细胞反应联系起来，未来研究可以从关联走向机制指导的微生物群心血管疾病干预。
多组学整合
高通量技术的发展使得多组学策略能够全面剖析肠道微生物群、宿主代谢和细胞类型特异性基因表达。宏基因组学、液相色谱-质谱联用代谢组学和单细胞转录组学等方法现在允许以前所未有的分辨率表征微生物群落及其对宿主的功能影响。宏基因组学和代谢组学成本的降低扩大了它们的应用，实现了疾病相关微生物变化的菌株水平识别和宿主代谢变化的详细绘图。例如，来自人类微生物组计划的宏基因组分析，对300名18至40岁的健康成年人进行分析，为表征多个身体部位的人类微生物群提供了有价值的参考。
在慢性心脏疾病（如HFpEF）中的纵向多组学研究正在成为捕捉疾病进展过程中肠道微生物群随时间变化的有力工具，提供了宿主-微生物群相互作用双向动态的见解。将肠道微生物群宏基因组学与宿主代谢组学整合可以精确定位影响心脏生理的微生物途径和代谢物，如IPA通过SIRT3激活在HFpEF中的心脏保护作用。单细胞转录组学增加了额外的分辨率层，允许映射微生物群诱导的变化到特定细胞类型并阐明涉及的分子机制。在患者中纵向应用这种多组学方法可以验证动物衍生的机制见解并加速临床试验设计的转化。
人工智能和机器学习有望加速将多组学数据转化为临床工具。早期研究表明，肠道微生物群特征可以帮助诊断ST段抬高型MI。随着大规模多组学数据库的持续扩展，整合人工智能驱动的分析可以实现基于微生物群的诊断、个性化干预和精准营养策略的开发，推进精准心血管医学的时代。
微生物群在心脏再生中的作用
对细胞疗法治疗心力衰竭和促进损伤后心脏修复的日益增长的需求，引发了人们对肠道微生物群在调节再生干预方面作用的日益兴趣。新兴证据表明，针对肠道微生物群的调节可以增强移植策略的疗效，包括间充质干细胞和人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞疗法。这些改善通常伴随着宿主代谢的变化，特别是向氨基酸和脂质生物合成转变，支持细胞增殖和组织修复。肠道微生物群的有益作用主要由生物活性微生物代谢物介导。由共生细菌通过饮食纤维发酵产生的短链脂肪酸，如乙酸盐和丁酸盐，对宿主代谢、免疫张力和血管功能产生广泛影响。
丁酸盐，一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，将免疫和基质细胞重编程为修复表型。在心脏修复中，丁酸盐抑制TGF-β/Smad介导的肌成纤维细胞活化，从而减轻纤维化，保持心室几何形状，并改善心肌性能。乙酸盐，另一种短链脂肪酸，通过作为ACSS2（乙酰辅酶A合成酶2）的底物充当表观遗传调节剂。这使HAT（组蛋白乙酰转移酶）介导的转录激活成为可能，同时也影响组蛋白去乙酰化酶活性，从而精细调节染色质可及性。在心肌细胞中，II类组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶4、组蛋白去乙酰化酶5、组蛋白去乙酰化酶7、组蛋白去乙酰化酶9）与MEF2（肌细胞增强因子2）相互作用，抑制GATA（GATA结合转录因子）和NFAT（活化T细胞核因子）的转录活性，这是防止血流动力学应激下病理性肥大的关键机制。
除了短链脂肪酸外，β-羟基丁酸，一种具有新兴表观遗传作用的微生物群影响的酮体，也有助于心肌再生。PHD2（丙酮酸脱氢酶E1组分亚基β）的赖氨酸β-羟基丁酰化增强了HIF-1α（缺氧诱导因子1α）的稳定性，导致巨噬细胞中的VEGF-A（血管内皮生长因子A）。这促进了新生血管形成，并有助于在缺血性损伤后保持心脏功能。
总的来说，这些发现突显了肠道微生物代谢物作为心脏再生的表观遗传和代谢调节剂的先前被低估的作用。通过饮食干预、益生元或益生菌靶向肠道微生物群，代表了再生疗法的一种有希望的辅助手段，有可能增强细胞植入，减轻纤维化，并改善心肌损伤后的长期结局。
基于微生物群的临床试验设计
自从在治疗复发性或难治性Clostridium difficile感染中成功使用以来，粪便微生物群移植（FMT），即将微生物群从健康供体转移到受体，因其在其他疾病中的潜力而受到关注。在MI和横主动脉缩窄的小鼠模型中，来自健康供体的FMT保留了心脏功能，改善了左心室射血分数、缩短分数和心肌机械性能。尽管FMT具有治疗潜力，但其临床应用因安全问题而受到限制。美国食品药品监督管理局已发布安全警报，记录了在接受研究性FMT的受体中传播多药耐药生物体和致病性大肠杆菌菌株，包括产超广谱β-内酰胺酶、肠致病性和产志贺毒素变体的情况。为解决这些风险，新兴策略强调基于口服胶囊的微生物群转移、严格的供体和产品筛选，以及使用具有已建立安全性的定义细菌群落的选择性使用。这些保障措施对于最大限度地减少潜在污染并确保患者安全至关重要，为未来评估FMT疗效的心脏病学试验提供了必要的基础。
饮食调节提供了另一种快速、非侵入性和可扩展的方法来重塑肠道微生物群。高纤维饮食促进短链脂肪酸产生细菌，如Bacteroides acidifaciens，并在动物模型中预防高血压和心力衰竭，效果可与直接短链脂肪酸给药相媲美。值得注意的是，在小鼠中，怀孕期间母亲摄入富含纤维的饮食已被证明会影响后代肠道微生物组成，并在成年后提供心血管保护。这些发现突显了饮食-微生物群相互作用对心肌健康的跨代影响。
在心力衰竭或损伤后心脏修复试验的背景下，根据微生物群组成对患者进行分层或利用基于微生物群的生物标志物识别生态失调，可以实现更精确的干预靶向。此外，使用导致有害产物的关键酶抑制剂（例如三甲胺裂解酶和尿甘酸还原酶）治疗性调节微生物组，为促进心肌健康开辟了一条新途径。伴随诊断与饮食、益生元或益生菌策略相结合，有潜力提高疗效，支持更大的个性化，并增强基于微生物群的心血管临床试验的安全性。
结论
认识到肠道微生物群是心血管健康的整合调节器，标志着我们如何理解、预防和治疗心脏病的概念转变。肠道微生物组远非被动旁观者，而是一个动态、适应性强的器官系统，与心脏进行持续的双向对话，塑造系统代谢、免疫、血管功能和再生能力。
微生物学、心脏病学、免疫学和系统生物学的日益融合正在打破传统的学科界限，产生一个更统一的宿主-微生物-器官相互作用视图。纵向队列研究、无菌模型和高分辨率多组学的进展现在使研究人员能够超越关联，走向因果、机制和细胞类型特异性见解。下一个前沿在于将这些见解转化为精准干预，无论是通过饮食、靶向益生菌、工程微生物群落、代谢物补充，还是基于微生物群的再生策略。
随着这一领域的成熟，肠-心轴可能会扩展为一个相互连接的器官-微生物轴网络，揭示调控系统健康和疾病的共享分子语言。在这个愿景中，心血管医学不仅修复衰竭的心脏，还恢复宿主与其微生物伙伴之间的共生平衡。实现这一目标将需要持续的多学科合作、大规模综合数据集，以及从实验室发现到临床应用的明确路径。
前景是深远的：一个未来，调节微生物群成为心血管预防、治疗和再生的基石，转变患者护理并重新定义未来几十年心脏病学的边界。
【全文结束】
