复杂主动脉粥样硬化斑块在不明原因脑梗死复发中的作用 - 心脑血管

引言与目的

在部分脑梗死患者中，无创性诊断检查无法确定病因。我们研究了不明原因脑梗死患者在缺血复发情况下的临床过程，以及经食管超声心动图诊断复杂主动脉粥样硬化斑块的有用性。

患者与方法

在一项纳入1840名首次脑梗死患者的连续研究中，这些患者均接受了经食管超声心动图筛查方案评估，其中有248例病因仍不明确。这些患者在抗血小板药物治疗期间接受为期1年的随访，若脑缺血复发则进行经食管超声心动图检查。我们将复发患者中复杂主动脉粥样硬化斑块的检出率与法国脑卒中主动脉斑块研究中无脑梗死复发的不明原因脑梗死患者的检出率进行了比较。

结果

在我们248名病因不明的脑梗死患者中，有17名（6.9%）记录到复发性脑梗死。经食管超声心动图确定了其中15名患者（88.2%）的病因，14例（82.4%）被发现存在复杂主动脉粥样硬化斑块。相比之下，在法国研究中，随访第一年内无脑梗死复发的不明原因脑梗死患者中，复杂斑块的检出率为21.1%（P<0.0001）。

结论

在抗血小板药物治疗的第一年内，大多数病因不明的脑梗死患者未出现复发。在短期复发的少数亚组中，经食管超声心动图在88.2%的病例中确定了病因诊断：最常见的病理改变为主动脉弓的复杂动脉粥样硬化疾病。

关键词

脑梗死

动脉粥样硬化斑块

主动脉

引言

在西方人群中，随着预期寿命的增加，脑缺血的发病率也有所上升，目前已成为10%普通人群的直接死因。另有10%的死亡与脑梗死的后遗症和并发症相关。

先前的研究已确定，心源性栓塞机制是超过20%脑缺血发作的原因，其中心房颤动涉及三分之二的患者，由于抗凝治疗的重要性以及早期实施该治疗的趋势日益明显，确定诊断至关重要[1-8]。在过去十年中，研究表明，升主动脉或主动脉弓中形态复杂的粥样硬化斑块可能由于动脉-动脉栓塞机制而提示脑梗死的高风险[9-20]。在这种情况下，抗凝治疗也是控制新发栓塞事件风险的重要选择[21,22]。

大多数与心源性栓塞机制相关的心肌缺血事件是基于病史、体格检查、心电图(ECG)、经胸超声心动图(TTE)以及疑似阵发性心律失常时的霍尔特监测来诊断的。在临床实践中，大多数评估脑缺血的方案包括这些心脏病学研究，以及系统性疾病、凝血障碍的调查、颅外动脉系统的特殊检查（超声多普勒评估颅外动脉，可辅以血管造影或磁共振血管成像），以及在某些情况下，使用瓦尔萨尔瓦动作的经颅多普勒超声来排除右向左分流的卵圆孔未闭。新一代超声心动图设备（特别是具有谐波成像技术的设备）允许通过TTE经锁骨上空间可视化来诊断一些主动脉弓复杂粥样硬化斑块的病例[23]。然而，在许多患者中，特别是老年人群中，通过此声窗的可视化效果不佳。尽管在临床实践中使用了所有这些检查，但仍有10%-30%的病例无法确定脑梗死的明确病因[7,8,24]。

经食管超声心动图(TEE)可以克服TTE在评估脑缺血患者方面的许多局限性。除了图像质量显著提高外，TEE还能更好地可视化左心房和心耳、心脏瓣膜、心内赘生物、血栓或心内肿块的存在，以及房间隔的特征，包括检测卵圆孔未闭，无论是否伴随房间隔动脉瘤。此外，它还能提供关于升主动脉或主动脉弓中复杂粥样硬化斑块存在的重要信息。然而，TEE是一项半侵入性检查，存在一些缺点：它有一定风险，成本高，在某些医疗环境中并不总是可用，而且其在脑缺血中的应用和适应症尚未明确定义。这类患者的庞大数量（特别是在老年人群中）和有限的可用医疗资源使得轻松获取TEE变得困难，不可避免地需要将该检查限制在特定的患者亚组中。

我们研究了在使用TEE限制性诊断检查方案评估后，不明原因脑梗死患者的临床进展，并在为期一年的随访期间，调查了哪些疾病与那些在接受抗血小板治疗时出现复发性脑缺血的患者相关。特别关注了升主动脉或主动脉弓中形态复杂的粥样硬化斑块作为这些病因不确定脑梗死患者复发性缺血的潜在原因的可能作用。

患者和方法

总体研究人群和检查方案

1987年1月至2001年12月期间，在西班牙巴塞罗那圣心医院神经科收治的1840名首次缺血性脑梗死且神经功能缺损持续超过24小时的连续患者，能够接受前瞻性诊断检查方案，并将数据记录在先前描述的广泛数据库中[4,24,25]。该医院脑卒中登记库汇编了167个变量，包括人口统计学数据、心血管危险因素、临床表现、病变部位、诊断检查和病程演变。纳入研究的患者需在首次脑卒中发作后48小时内入院；但过去四周内的短暂性发作也被接受。

入院当天，记录了所有患者的人口统计学信息以及与病史、神经系统检查、常规分析（血常规、生化、电解质和尿液）、12导联心电图和胸部X光片相关的相关数据。神经系统检查每天进行，直到患者出院或死亡。关于诊断检查，研究方案规定所有患者均进行颅脑计算机断层扫描(CT)，必要时辅以磁共振(MR)成像。所有患者均进行颅外动脉的多普勒超声检查，可选择性地与血管造影或磁共振血管成像联合使用。除入院时的心电图外，心脏病学研究包括所有病例的一次TTE，以及当临床记录提示心律失常病史时进行一次或多次24小时霍尔特记录。除心脏病学研究外，对于在TTE后诊断仍不明确的患者、人工瓣膜、心内膜炎患者，以及在进行以下常规检查后仍无法确定脑梗死病因的情况下，进行TEE检查并注射生理盐水造影剂和瓦尔萨尔瓦动作以评估卵圆孔通畅性：a)患者年龄超过60岁；b)TTE显示房间隔疾病；或c)临床怀疑存在反常栓塞（脑缺血前后一个月内出现外周静脉血栓或肺栓塞）。

脑梗死的分类

缺血性脑梗死根据西班牙肾脏病学会脑血管疾病研究组的标准进行分类[26]，包括3组临床病理实体和2种临床神经系统综合征。临床病理实体为：a)动脉粥样硬化性脑梗死；b)心源性栓塞机制导致的脑梗死；c)不常见原因的脑梗死，包括脑静脉疾病、血液疾病、凝血障碍、血管炎、感染、偏头痛伴先兆、主动脉疾病、创伤和高血压脑病。不符合临床病理实体标准的患者根据其呈现的临床神经系统综合征分为另外2组：a)腔隙性脑梗死，和b)不明原因脑梗死，适用于不符合上述4组中任何一组纳入标准的病例。

脑梗死亚组中的诊断标准

当在与病变解剖位置相关的颅内动脉中检测到溃疡性斑块、血栓物质或≥50%的狭窄时，脑梗死被分类为动脉粥样硬化性[26]。

为了确定心源性栓塞机制导致的脑梗死的诊断，我们使用了西班牙肾脏病学会脑血管疾病研究组推荐的标准[26]，这些标准与国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的分类中使用标准相似[27]。根据这些推荐，患者必须满足以下所有6个标准：a)神经系统综合征突然发作，从初始阶段起临床表现达到最大；b)无腔隙性临床综合征；c)缺损持续超过24小时；d)有皮质受累的证据（CT和/或MR成像证实），为中等大小（最大直径15-30毫米）或大（>30毫米）的梗死；e)同侧颅外动脉无溃疡、血栓或≥50%的狭窄；f)确定存在传统上与栓塞风险相关的心脏疾病。这些包括在主要已发表的心源性栓塞系列中报道的心脏疾病[3,5,6]以及心血管病主要论著中包含的心脏疾病[28]。该方案将以下情况视为可能的心源性栓塞基础：存在与风险相关的心律失常（持续性或永久性心房扑动或阵发性心房颤动、风湿性瓣膜疾病、心脏瓣膜、退行性非风湿性左瓣膜疾病伴瓣叶钙化，表现为≥1毫米的密集明亮回声，伴瓣膜运动受限）[29]，产生III/IV或IV/IV级反流，或至少轻度狭窄（主动脉瓣最大梯度>20毫米汞柱，二尖瓣面积<2.5平方厘米）；缺血性心脏病（急性心肌梗死、左心室室壁瘤、无急性梗死或室壁瘤情况下左心室射血分数<40%，以及无上述缺血性心脏病3个亚组情况下至少2个相邻节段出现运动不能或运动障碍）；扩张型、肥厚型、限制型、浸润型或闭塞性心肌病；二尖瓣环显著钙化（通过二维超声心动图从心尖四腔切面测量，钙化厚度≥5毫米）[30,31]；二尖瓣脱垂（在纵向胸骨旁切面中看到的一个或两个瓣叶在收缩期移入心房）[32-36]；心脏肿瘤；心内膜炎；室间隔缺损；房间隔缺损；根据Hanley等人标准定义的房间隔动脉瘤[37]（动脉瘤基底宽度≥15毫米，伴有动脉瘤突出超过房间隔平面≥15毫米或心肺循环期间房间隔摆动≥15毫米）；以及有或无伴随房间隔动脉瘤的卵圆孔未闭。

不常见原因的脑梗死根据脑静脉疾病、血液疾病、凝血障碍、系统性血管炎、中枢神经系统感染、偏头痛伴先兆、主动脉受累、创伤和高血压脑病的数据进行诊断。

腔隙性梗死的诊断基于神经影像学发现，与特征性临床综合征（纯运动性偏瘫、纯感觉综合征、感觉运动综合征、共济失调性偏瘫或笨拙手-构音障碍）的存在相关联。

脑梗死亚组中的患者

在1840名首次脑梗死患者中，553名（30.1%）符合动脉粥样硬化性梗死标准，484名（26.3%）为腔隙性梗死，468名（25.4%）为心源性栓塞性梗死，87名（4.7%）为不常见原因的梗死。

不明原因脑梗死患者

在1840名首次脑梗死患者中，检查方案无法确定248名非腔隙性梗死患者（13.5%）的病因学诊断。这一亚组是本研究的对象，在1年随访期间接受抗血小板治疗。当发生新的缺血性脑事件时，重复进行初始方案中的所有诊断检查，并额外进行TEE检查，注射生理盐水造影剂并进行瓦尔萨尔瓦动作。

胸主动脉粥样硬化斑块的分类

TEE记录的胸主动脉粥样硬化斑块根据法国脑卒中主动脉斑块研究组的修改标准进行分类：I级，<4毫米厚的斑块；II级，≥4毫米厚的斑块；III级，任何厚度的斑块伴有明确可移动的主动脉内碎屑成分[15,21]。复杂粥样硬化斑块（根据先前研究报道的高风险证据，极有可能对不明原因复发性脑缺血事件负责）被认为是符合II级或III级标准且必须位于升主动脉或主动脉弓（左锁骨下动脉开口近端）的斑块。

对照组

为评估TEE检测到的复杂粥样硬化斑块的重要性，我们将不明原因脑梗死并出现第二次发作的患者中此发现的检出率，与法国脑卒中主动脉斑块研究中在随访第一年内未出现第二次发作的不明原因脑梗死患者对照组进行比较[15]。该研究包括331名连续的60岁以上脑梗死患者。所有病例均在中风后2周内进行TEE检查，特别关注胸主动脉斑块的存在。随访时间为2至4年（平均随访时间为2.4年，相当于788患者/年）。

统计分析

使用Student t检验对连续变量进行比较。比例之间的比较使用卡方检验或Fisher精确检验，具体取决于样本大小。显著性设定为P值<0.05。

结果

不明原因脑梗死的人口统计学特征

248名不明原因脑梗死患者的平均年龄±标准差(SD)为71.4±13岁，男性占多数（60.1%）。最常见的心血管危险因素是高血压（34.0%），其次是高胆固醇血症（17.7%）、吸烟（13.3%）、糖尿病（6.9%）、缺血性心脏病（2.8%）和外周动脉疾病（1.4%）。

临床演变

在1年抗血小板药物治疗期间，248名不明原因脑梗死患者中有20名（8.1%）出现新的缺血事件（17例为第二次梗死，3例为短暂性脑缺血发作）。

所有复发性缺血事件均发生在随访的前4个月内，且这些患者在初次诊断评估中均未接受过TEE检查。在17名发生第二次梗死的患者中，新事件导致1名患者死亡，4名患者出现一定程度的残余残疾。

将不明原因脑梗死且出现新缺血事件（n=20）与未出现新缺血事件（n=228）的患者进行比较，显示在年龄、性别或心血管危险因素检出率方面无显著差异。

经食管超声心动图

对所有经历第二次脑缺血事件的患者进行了TEE检查，包括注射生理盐水造影剂和瓦尔萨尔瓦动作。该检查在20例复发性脑缺血病例中的16例（80.0%）确定了缺血事件的可能原因，其中在17名第二次脑梗死患者中的15名（88.2%）中确定了原因。

最显著的发现是升主动脉和/或主动脉弓中的复杂粥样硬化斑块，在20例复发性脑缺血病例中的15例（75%）中发现，其中在17名第二次脑梗死患者中的14例（82.4%）中发现。在15名复杂斑块患者的10名（66.6%）中，发现斑块厚度≥4毫米，并且还伴有明确可移动的动脉粥样硬化血栓碎屑；在其余5名患者中，仅检测到≥4毫米厚的斑块。最后，在一名复发性脑梗死患者中，TEE显示左心房扩大伴有心耳血栓形成，存在显著的向心性左心室肥厚、轻度射血分数降低和窦性心律。

与对照组的可比性

我们研究中包括的连续脑梗死患者人群（n=1840）与法国脑卒中主动脉斑块研究（n=331）[15]在平均年龄（75.4岁 vs 75.7岁）、性别分布（女性占多数：55.6% vs 52.9%）或七个主要心血管危险因素的平均检出率（高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、心房颤动、心肌梗死病史和外周动脉疾病存在；25.5% vs 28.8%）方面无显著差异。两项研究使用相同的分类来确定主动脉斑块的复杂性。与我们的研究（其中TEE并非对所有患者系统性进行）类似，在法国研究中，将不明原因脑梗死分类给予那些无论是否存在主动脉斑块都无法确定病因学诊断的患者，并且在这些患者的随访期间也给予抗血小板药物。此外，两个不明原因脑梗死亚组在抗血小板治疗随访期间复发性梗死的发生率相似（在法国研究中，短暂性缺血发作未包含在分析中）。在我们的研究中记录了17例第二次梗死（随访期间每100名患者每年6.85例事件），而法国研究中为13例（随访期间每100名患者每年5.71例事件）。因此，这两组连续脑梗死患者人群是可接受比较的，两个不明原因梗死亚组在抗血小板治疗随访期间复发性梗死的发生率也是可比的。

复杂粥样硬化斑块的作用

在我们出现第二次发作的不明原因脑梗死患者中，复杂主动脉斑块的检出率（17名患者中的14名；82.4%）显著高于法国研究中在随访第一年内未经历复发的不明原因梗死患者（95名患者中的20名；21.1%）（P<0.0001）。将我们病因不确定且再梗死的患者与法国研究中病因不确定且在整个随访期间未出现复发的患者进行比较，也显示复杂斑块检出率存在显著差异（82.4% vs 18.0%；P<0.0001）。

讨论

在西方人群中，脑缺血事件的发生率不断上升，在10%-30%的患者中，使用常用的非侵入性心血管检查无法确定病因病理学诊断[7,8,24]。显然，不明原因脑缺血的问题是一个重大的临床挑战。尽管没有随机研究定义在这种情况下最合适的治疗方法，但在临床实践中通常会开具抗血小板药物。

经食管超声心动图扩大了评估缺血性中风的诊断潜力。然而，由于该技术的相对复杂性、涉及的轻微风险及其有限的可用性，TEE在脑缺血中的指征尚未明确定义[22]，并且在这一疾病主要集中的老年庞大人群中受到限制。通过我们诊断检查方案的应用，仅对4.0%的脑梗死患者进行了TEE检查。248名患者（13.5%）无法确定病因学诊断，这些患者接受了抗血小板药物的经验性治疗。

在过去的几十年中，越来越多的证据指出了主动脉弓动脉粥样硬化疾病作为脑栓塞来源的重要性[9-20]。几项研究记录了TEE检测到的从主动脉弓突出的斑块与中风风险之间的强烈关联[9-13]。当突出的主动脉弓斑块厚度达到≥4毫米时，与缺血性脑梗死的关联特别强烈[13,15]。这一发现使发生新脑梗死的风险增加四倍[11-15]。最高风险对应于具有形态复杂斑块的患者。可移动的动脉粥样硬化成分（主动脉碎屑）可使中风风险增加高达17倍[14]，并增加死亡风险[21]。鉴于这些患者的预后以及及时抗凝治疗可以减少栓塞事件的事实，确定这种疾病的诊断显然很重要[21,22]。

在本研究中，复杂斑块（极可能归因于复发性不明原因脑事件的斑块）被分类为左锁骨下动脉近端的II级或III级斑块（≥4毫米厚，或任何厚度加上可移动的动脉粥样硬化主动脉内碎屑）[15,21]，在随访一年期间20名不明原因脑梗死伴复发性缺血的患者中的15名中记录了这些发现。我们使用了法国脑卒中主动脉斑块研究中未经历复发的不明原因脑梗死患者作为对照组[15]。这一连续脑梗死患者人群被证明与我们的队列可接受比较。此外，从每个总人群中得出的不明原因亚组中第二次脑梗死的发生率相似。不同人群组之间的这种比较有一定局限性，结果应谨慎解释。然而，在缺乏其他可解释这些患者中发生的缺血事件的病因学发现的情况下，与法国研究中无复发的患者相比，我们复发事件患者中复杂主动脉斑块的检出率显著更高，表明该疾病确实起着因果作用，并与新发缺血事件的高风险相关，尽管给予了抗血小板药物。

结论

在相当比例的脑梗死患者中，常规非侵入性检查的评估无法得出病因学诊断。尽管在中期随访中，这些患者中的大多数在接受抗血小板治疗期间不会出现新的脑缺血事件，但一小部分（8.1%）会出现脑缺血的早期复发。我们的研究表明，对于在抗血小板药物治疗第一年内出现复发事件的不明原因脑梗死患者，主动脉的复杂粥样硬化斑块起着核心的致病作用，并表明在这种情况下经食管超声心动图对确定诊断很有用。这些信息具有重要的临床意义，因为有必要研究抗血栓选项，以降低这些患者新发栓塞事件的发生率。

通讯作者：R. Pujadas Capmany博士

心脏病科。巴塞罗那圣心医院。

Viladomat, 288. 08029 巴塞罗那。西班牙。