摘要
目的 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）是一种系统性自身免疫性疾病，感染可触发其复发。牙科感染较为常见且与全身炎症相关，可能在AAV复发中起作用，但其影响尚不明确。本研究旨在评估严重牙科感染与AAV患者早期复发之间的关联。
方法 本回顾性队列研究纳入了2011年1月至2022年7月期间新诊断为AAV的患者。需要拔牙的严重牙科感染患者被归入牙科感染组，其余患者被分配至对照组。主要结局定义为治疗开始后1年内发生血管炎复发或全因死亡。使用Cox比例风险模型估计调整后的风险比（aHRs）和95%置信区间（CIs）。
结果 共纳入93名患者，中位年龄为74岁。本队列中41名患者（44.1%）患有严重牙科感染。在1年的随访期间，13名患者出现复发，2名患者死亡，导致复合事件发生率为每100人年20.9例。牙科感染与复合结局独立相关（aHR，3.78（95% CI 1.13至12.66）；p=0.031）。探索性分析表明，在患有牙科感染的患者中，无论是否进行拔牙，复合结局发生率相似。
结论 严重牙科感染与AAV患者早期复发或死亡风险增加相关。这些发现强调了在AAV管理中早期牙科评估的重要性。
本主题已知信息
- 牙科感染已与贝赫切特病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的疾病活动度增加相关。
本研究新增发现
- 在新诊断抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）患者的回顾性队列中，近一半患者患有需要拔牙的牙科感染。
- 严重牙科感染与AAV患者治疗开始后1年内的复发或全因死亡独立相关。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些发现支持在AAV治疗第一年进行常规牙科评估的重要性。
- 包括口腔微生物组分析和标准化牙科评估在内的进一步前瞻性研究可能有助于阐明这些关联。
引言
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种主要影响小至中等血管的系统性自身免疫性疾病，可导致肺、肾和神经系统等多个器官受损。AAV的主要亚型包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。虽然使用糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂（如环磷酰胺或利妥昔单抗[RTX]）的缓解诱导治疗可使大多数患者达到缓解，但在缓解维持治疗期间，复发仍是重要的临床挑战。在利妥昔单抗维持治疗中（随访：294.5患者年），报告的复发率为24%（每100患者年10.2例）。另一项系统综述报告，在接受环磷酰胺诱导治疗的AAV患者中，1年和5年的累积复发率分别为12%和47%。识别复发的危险因素对于改善AAV患者的长期预后至关重要。
已识别出多种复发危险因素，包括PR3-ANCA阳性、器官受累和诱导治疗方案类型。感染也是重要诱因，严重感染与较高的复发率相关（HR 4.68）。虽然本研究中肺炎是最常报告的感染（81.4%），但牙科感染（DIs）在此背景下的研究尚不充分。
牙科感染（如龋齿和牙周炎）很常见。特别是牙周炎，与糖尿病、心血管疾病和自身免疫性疾病等慢性炎症和血栓形成状况相关。据报道，与对照组相比，类风湿关节炎、炎症性肠病和银屑病等自身免疫性疾病患者的根尖周炎患病率显著更高。最近的流行病学研究表明，牙周炎患者更易患系统性炎症性疾病。例如，英国一项针对6万余名牙周炎患者的回顾性队列研究，随访约3.4年，报告这些患者患自身免疫疾病的风险增加（HR 1.33）。此外，多项研究表明，牙周炎症可能刺激ANCA的产生。这些发现表明，慢性牙科感染可能通过牙周炎引起的ANCA水平升高，增加系统性炎症负担并促进自身免疫病理进展。然而，在AAV患者中，牙科感染与复发等临床结局之间的关联尚未明确。
我们假设患有牙科感染的患者会更早出现AAV复发。因此，我们进行了一项回顾性队列研究，以检验严重牙科感染与缓解诱导治疗后AAV复发之间的关联。
方法
研究人群和数据收集
本单中心回顾性队列研究纳入了2011年1月至2022年7月期间在冈山大学医院接受牙科评估的新诊断AAV患者。AAV（包括MPA、GPA、EGPA和未分类血管炎）的诊断采用欧洲药品管理局原发性系统性血管炎诊断算法。我们通过根据2022年美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）AAV分类标准重新分类和重新分析数据进行了敏感性分析。我们排除了诱导治疗后未能达到完全缓解且在住院期间未接受牙科评估的患者。完全缓解定义为无活动性血管炎的临床体征和症状，伯明翰血管炎活动评分（BVAS）为0。复发定义为归因于活动性血管炎的临床症状复发，BVAS相应增加1分或以上，或由主治医师酌情加强治疗。
两名独立评审员（SN和KM）（均不担任患者的主治医师）审查并从医疗记录中提取数据，包括牙科评估时的年龄、性别、AAV亚型、体重指数（BMI）、吸烟史、合并症（包括恶性肿瘤、高血压和血脂异常），以及诊断时的实验室检查结果（血清肌酐、C反应蛋白和ANCA状态）。我们还获取了关于器官受累、血管炎活动度（诊断时BVAS）、初始每日泼尼松龙剂量及其按体重计算的剂量，以及缓解诱导治疗方案（环磷酰胺或RTX）的额外信息。归因于活动性血管炎的肾脏受累定义为血清肌酐水平升高、血尿、蛋白尿、红细胞管型和/或肾活检显示寡免疫性肾小球肾炎的组织病理学证据。肺部受累定义为存在与肺泡出血、间质性肺病或肺结节一致的影像学异常，有或无伴随呼吸症状。任何分歧或异议均通过与第三位评审员（TK）协商解决，以尽量减少感染与真实复发之间的误分类。
暴露和结局
所有患者均咨询牙医以确定牙科感染是否需要拔牙。需要拔牙的严重牙科感染患者被归类为DI组，而所有其他患者（包括不需要拔牙的轻度牙科感染患者）被纳入对照组。主要结局是诱导治疗开始后1年内首先发生的血管炎复发或全因死亡的复合结局。我们将死亡视为复合结局的一部分，而非竞争风险，因为在1年随访期间仅记录了两例死亡。复发定义为BVAS增加超过1点的血管炎发作。
次要结局是根据不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE V.5.0）定义的1年内严重不良事件的发生率。严重不良事件包括需要住院或静脉使用抗生素的感染、恶性肿瘤、心血管和脑血管事件、输液反应以及其他需要住院的不良事件。
统计分析
连续变量总结为中位数和四分位距（IQR），分类变量表示为频数和百分比。结局以比例和每100人年（PY）的发病率（IRs）报告。在以下最早事件时对患者进行审查：缓解诱导治疗后1年、研究结束（2022年7月31日）、其他原因死亡，或研究期间失访。
我们使用Kaplan-Meier分析估计感兴趣的事件发生时间结局。使用log-rank检验评估生存曲线之间的差异。使用多变量Cox比例风险模型评估牙科感染与无复发生存期之间的关联。在模型1中，针对年龄和性别进行调整；模型2针对年龄和初始泼尼松龙剂量进行调整；模型3针对年龄和肾脏受累进行调整；模型4针对ANCA亚型（参考：ANCA阴性）进行调整；模型5针对ANCA亚型和基线BVAS进行调整；模型6针对AAV亚型（参考：其他）进行调整；模型7针对AAV亚型和基线BVAS进行调整。我们使用Schoenfeld残差评估应用于主要结局的所有模型中的比例风险假设，所有模型均满足该假设。
我们还进行了探索性亚组分析，以检查牙科感染与复发之间的关联是否因基线特征而异。亚组基于ANCA亚型（蛋白酶3：PR3 vs 髓过氧化物酶：MPO）、AAV分类（MPA vs GPA）、肾脏或肺部受累以及牙科感染患者是否进行拔牙来定义。通过Kaplan-Meier曲线在亚组间可视化无复发生存期。
对于敏感性分析，我们（1）使用2022年ACR/EULAR AAV标准重新分类诊断，并重复多变量Cox比例风险模型；（2）在排除EGPA后重复主要分析；（3）进行仅分析复发的分析，其中排除与血管炎无关的死亡风险集，而归因于血管炎复发的死亡被计为复发事件。
作为针对每变量事件数（EPV）有限的额外分析，我们还使用10折交叉验证执行Lasso Cox以选择λ，将协变量集作为候选预测因子（年龄、性别、AAV亚型、ANCA阳性、基线BVAS、初始泼尼松龙剂量、肾脏受累、肺部受累、BMI）和牙科感染。最初，未强制任何协变量；随后，将牙科感染强制作为无惩罚项。我们报告惩罚HR、选择后无惩罚Cox HR（95% CIs）、非零系数和EPV。交叉验证偏差曲线和系数路径在在线补充材料中显示。
未进行正式的样本量计算。多变量模型中包含的变量均无缺失数据；因此，无需进行插补。本研究纳入了研究期间所有符合条件的患者。所有HR均报告95% CIs。统计显著性定义为p<0.05。所有统计分析均使用Stata软件V.19.5（StataCorp）进行。
结果
参与者特征
本研究筛查了164名患者，其中71名被排除，最终分析93名患者。该队列的中位随访时间为12.0个月，需要拔牙的牙科感染患者与非牙科感染患者的观察期相当。排除原因见图1。
在93名患者中，60名（64.5%）为女性，中位年龄为74岁（IQR 68-79）。表1总结了患者的基线人口统计学和临床特征。在总队列中，38名患者（40.8%）被诊断为MPA，36名（38.7%）为GPA，14名（15.1%）为EGPA，5名（5.4%）为未分类AAV。超过一半的患者出现肺和/或肾受累。关于诱导治疗，51名患者（54.8%）接受静脉环磷酰胺脉冲治疗，14名（15.1%）接受RTX。初始泼尼松龙的中位剂量为45 mg（IQR 40-50）。
在93名患者中，41名（44.1%）被诊断为需要拔牙的牙科感染。根据性别（女性40.0% vs 男性51.5%）、AAV亚型（MPA 44.7%；GPA 50.0%；EGPA 35.7%）或ANCA状态（阴性45.5%；MPO-ANCA 44.2%；PR3-ANCA 50.0%），牙科感染的患病率无显著差异。基线系统性炎症标志物信息见表1和在线补充表S1。牙科评估的中位时间间隔为0天（IQR -7至6天）。牙科感染患者的中位时间为0天（IQR -7至7），无牙科感染患者的中位时间为0.5天（IQR -6至5）。与牙科感染相关的抗生素使用很常见。在总体牙科感染队列中，78%的患者接受了抗生素治疗（无事件80% vs 复发/死亡73%，p=0.62；在线补充表S2）。在23名接受拔牙的牙科感染患者中，91%接受了围手术期抗生素治疗（包括43%在同一天），无事件（94%）和复发/死亡（86%）亚组的比例相似（p=0.53；在线补充表S3）。器官受累、疾病活动度（BVAS）和初始治疗（如糖皮质激素和免疫抑制治疗）在牙科感染组和对照组之间相当。
牙科感染与复发或死亡的复合终点的关联
在1年内，15名患者（16.1%）经历了复发或全因死亡，包括13次复发和2次死亡。该复合结局的总体IR为每100 PY 20.9例。男性患者的复发或死亡率高于女性患者（9/33，27.3% vs 6/60，10.0%）。根据AAV亚型的1年复发或死亡比例为：MPA 3/38（7.9%）、GPA 9/36（25.0%）和EGPA 2/14（14.3%）。
需要拔牙的牙科感染患者的复发或死亡粗IR为每100 PY 34.8例（95% CI 19.3至63.0），而无牙科感染患者为每100 PY 9.9例（95% CI 3.7至26.5）。这分别对应26.8%（41名患者中的11名）和7.7%（52名患者中的4名）的事件比例。Kaplan-Meier生存分析显示，牙科感染患者的无复发生存率显著较低（log-rank p=0.025）。
在主要分析中，需要拔牙的牙科感染在所有模型中均与复合结局（复发和死亡）显著相关。在包含AAV亚型和基线BVAS的调整后Cox比例风险模型（模型7）中，牙科感染仍与复合结局风险增加显著相关（调整后HR，3.78（95% CI 1.13至12.66）；p=0.031）。
1年内的严重不良事件
在1年随访期间，发生了10次严重不良事件（SAEs）。需要拔牙的牙科感染患者的IR为每100 PY 20.2例（34.6 PY中7次事件），而无牙科感染患者为每100 PY 7.8例（38.6 PY中3次事件）。未调整的IR比为2.60（95% CI 0.59至15.6），未调整的IR差（IRD）为每100 PY 12.4例（95% CI -4.9至29.8），表明组间无统计学显著差异。
在10次SAEs中，3次为严重感染，总体IR为每100 PY 3.8例（78.5 PY）。这些感染发生在需要拔牙的牙科感染患者中（IR为每100 PY 8.2例），而在无牙科感染患者中未发生。未调整的IRD为每100 PY 8.2例（95% CI -1.1至17.5；p=0.10）。在牙科感染患者中发生的1例严重感染（肺部感染[细菌性肺炎]）导致死亡，对应IR为每100 PY 1.3例（79.0 PY）。
亚组分析
作为探索性分析的一部分，我们检查了根据ANCA亚型的复发率差异。PR3-ANCA阳性的患者比MPO-ANCA阳性的患者复发率更高。PR3-ANCA阳性率在GPA患者中为11.1%（36名中的4名），在MPA患者中为2.6%（38名中的1名）。GPA患者的复发率高于MPA患者。在MPA和GPA患者中，需要拔牙的牙科感染患者的复发率均高于无牙科感染患者。
我们还基于器官受累进行了探索性亚组分析。无肾脏受累的患者比有肾脏受累的患者复发频率更高。在有肾脏受累的患者中，有牙科感染的患者比无牙科感染的患者复发率更高。在有和无肺部受累的患者之间未观察到复发率的显著差异；然而，有牙科感染的患者复发更为常见。
最后，41名牙科感染患者中有56.1%（23名）接受了拔牙。拔牙的决定由三级医疗中心的主治牙医酌情决定。在牙科感染组中，有和无拔牙的患者之间的复发率无显著差异。
敏感性分析
进行了敏感性分析以评估我们发现的一致性。首先，应用2022年ACR/EULAR AAV分类标准重新分类诊断。根据EMA算法最初被分类为GPA的4名患者和被分类为未分类血管炎的4名患者被重新分类为MPA，导致46名患者（49.5%）为MPA，32名（34.4%）为GPA，14名（15.1%）为EGPA，1名（1.1%）为未分类血管炎。多变量Cox回归分析显示，牙科感染仍与复发显著相关，与主要分析基本一致。其次，排除EGPA患者并未显著改变关联的方向或幅度。最后，在仅分析复发的分析中，排除与血管炎无关的死亡风险集，将血管炎相关死亡计为复发事件，仅在针对ANCA亚型、AAV亚型和基线BVAS等疾病相关变量进行调整的模型中观察到显著关联（模型4-7，p<0.05），而针对年龄、性别、初始泼尼松龙剂量或肾脏受累等人口统计学或治疗相关变量进行调整的模型（模型1、2和3）则未显示统计学显著性。
讨论
在本研究中，44.1%的AAV患者被诊断为需要拔牙的牙科感染。在1年随访期间，15名患者经历了复发或全因死亡，与无牙科感染患者相比，有牙科感染的患者复发更为频繁。多变量分析显示，牙科感染是AAV复发的独立危险因素。亚组分析显示，在MPA和GPA亚型以及有肾脏或肺部受累的患者中，关联一致。然而，拔牙并未改善AAV或牙科感染患者的预后。
我们观察到需要拔牙的牙科感染在我们的队列中的患病率高于一般人群。一项大型队列研究报道，21.8%的成年人患有轻度牙周炎，12.6%患有中度或重度疾病。基于三级医疗牙科评估，我们诊断出44.1%的队列需要拔牙的牙科感染。这一发现与先前报告一致，表明牙周炎症在AAV的发病机制中可能发挥作用。尽管我们的队列中位年龄超过一般人群（已知会增加牙科疾病易感性的因素），但我们发现有和无牙科感染的患者之间年龄无显著差异。这表明，除了年龄之外的因素也导致AAV中牙科感染的高患病率。感染在AAV发病机制中的作用可能进一步支持本研究中观察到的关联。牙周疾病和GPA共享遗传和免疫机制，ANCA本身可能激活中性粒细胞和单核细胞，可能驱动牙周疾病。尽管慢性金黄色葡萄球菌鼻腔定植已被认为是GPA患者复发的独立危险因素，但此前没有研究将牙科感染与AAV复发联系起来。
在我们的队列中，与无感染患者相比，有牙科感染的AAV患者在1年随访期间复发率显著更高。多种自身免疫疾病显示牙科感染与疾病活动度之间存在直接关联。例如，贝赫切特病患者的社区牙周治疗需求指数（CPITN）高于健康对照组，且CPITN与临床严重程度评分呈正相关。系统性红斑狼疮患者显示牙周炎评分、疾病活动度指数和血清抗dsDNA抗体及IFN-γ水平之间存在显著正相关。其他自身免疫疾病的这些发现突显了牙科感染在AAV疾病活动度和复发中可能起的作用。将牙周疾病与AAV复发联系起来的可能机制涉及来自牙周病原体的超抗原形成和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的过度形成。牙龈卟啉单胞菌是一种关键的牙周病原体，已知可促进TNF-α和IL-17的产生。来自牙周病原体的局部或全身超抗原刺激单核细胞和巨噬细胞分泌TNF-α等促炎细胞因子，从而激活中性粒细胞，导致中性粒细胞表达MPO和PR3。牙周炎刺激持续的中性粒细胞激活，延长中性粒细胞存活时间，并诱导牙龈组织中NETs的释放。较高的牙周疾病严重程度与唾液和龈沟液中增加的NET复合物相关。牙周NETs中的瓜氨酸化组蛋白刺激局部免疫细胞产生IL-17，从而增强炎症。这些发现表明，过度的NETs产生（为MPO-ANCA和PR3-ANCA形成提供自身抗原）可能是一种加剧血管损伤并促进AAV复发的机制。尽管我们的发现表明牙科感染与疾病复发之间可能存在关联，但无法推断因果关系。有必要进行前瞻性研究，评估AAV中的标准化牙周护理（如筛查和治疗计划以及抗生素管理），以确定其临床相关性并澄清这种关系。
我们发现接受拔牙的AAV患者与未接受拔牙的患者之间AAV复发率无显著差异。包括拔牙作为牙周炎治疗的侵入性牙科操作后发生的菌血症是一种常见现象，已有脓毒性肺栓塞和无菌性脑膜炎的病例报告。尽管拔牙有明确的适应症，但我们观察到接受该手术的患者复发风险并未降低。这表明，牙周炎或牙科治疗后循环的病原体可能持续存在血管炎症，可能抵消了血管炎患者拔牙的短期益处。或者，拔牙的决定可能受到牙科感染严重程度的影响，接受拔牙的患者可能代表AAV复发的高风险群体。牙周炎治疗与AAV患者复发之间的关系尚不明确。围手术期预防可能在生物学上减轻拔牙周围短暂的菌血症和系统性炎症；然而，在我们的数据中，抗生素使用在结局组之间没有显著差异，关联在统计学上也不显著。有必要进行前瞻性研究，评估AAV中的标准化牙周护理，如筛查和治疗计划以及抗生素管理，以确定其临床相关性并澄清这种关系。
本研究的一个关键限制是"需要拔牙的严重牙科感染"的定义，由于回顾性设计，该定义不是基于记录的客观标准。相反，该定义依赖于主治牙医的临床判断，而非标准化的客观标准。诸如根尖周透射影、袋深度、牙齿松动或瘘管存在等特定发现在我们的数据集中未被系统记录。因此，我们承认可能存在诊断变异性和误分类。然而，特别是在学术医疗中心，拔牙通常由认证牙医根据既定的临床实践指南确定。该指南建议在牙齿因上述牙周组织结构损伤、炎症严重程度或可比临床情况而无法挽救时进行拔牙，通常对应于3期或4期牙周炎。尽管本研究未前瞻性验证对此指南的依从性，但所有牙科评估均由同一学术医疗机构的牙医进行，这可能有助于确保一定程度的诊断一致性。这种误分类（本应接受拔牙的患者未被归类为有牙科感染）可能削弱了牙科感染与血管炎复发之间观察到的关联，可能使结果偏向于无效。此外，分析未考虑潜在的未测量混杂因素，如详细的糖皮质激素减量方案、RTX维持策略（固定间隔vs按需）、口腔卫生习惯以及可能影响口腔健康的合并症（如糖尿病和社会经济因素）。这些未测量的因素可能导致残余混杂，这些变量应在未来的前瞻性研究中考虑。未获得临床牙周炎评分，这可能提供对牙科疾病严重程度更客观的评估。如果牙科感染或牙周炎的量化临床评分与AAV复发之间存在关系（如贝赫切特病的先前研究所示），则关联可能更强且更稳健。为解决这些局限性，需要进一步使用诊断牙科感染的标准化标准和客观牙周评分的前瞻性研究。此外，口腔微生物组分析可能为牙科感染如何影响系统性血管炎预后的机制提供有价值的见解。我们还应考虑适用性。该队列主要由患有MPO-AAV的老年日本患者组成，这与西方人群中通常观察到的PR3/GPA为主的流行病学不同。因此，目前的结果可能主要反映MPO表型的临床特征，对外推至PR3-AAV应谨慎。有必要在更多样化的人群中进行进一步研究。我们还应提及观察期的长度。由于部分患者的随访有限，本研究主要反映12个月内早期复发风险，可能低估后期复发，特别是PR3-ANCA/GPA患者。
本研究中，接受拔牙的牙科感染患者与未接受拔牙的患者之间复发率无显著差异。鉴于回顾性研究显示控制牙周感染可降低类风湿关节炎的疾病活动度，需要额外研究确定拔牙或牙周治疗是否同样能改善AAV患者的预后。我们承认，牙科感染可能仍作为早期复发易感性的标志物，而不仅仅是直接原因，这种可能性不能完全排除。
总之，在本队列中，近一半的AAV患者患有严重牙科感染，需要拔牙的牙科感染是AAV复发的独立危险因素。这些发现表明，医生应考虑对AAV患者进行常规牙科检查。
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