摘要
克隆性造血（CH）是指造血干细胞的良性克隆扩增，通常由与血液系统恶性肿瘤相关的体细胞序列变异引起。过去十年中，CH已被确定为多种心血管疾病（CVD）的风险因素，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心房颤动和血栓形成。与CH相关的心血管风险具有异质性；它基于特定基因和变异、克隆大小以及各种外部特征而变化。机制研究表明，CH通过基因特异性通路和更广泛的炎症过程促进心血管疾病。这些包括异常的细胞因子产生、炎性体激活和其他促炎机制，这些机制可加速动脉粥样硬化、促进血栓形成，并损害血管或心肌功能。这些发现强调了将CH视为心血管疾病的潜在促成因素的重要性。CH主要被视为一种与年龄相关的现象，但遗传易感性、肥胖、慢性炎症和环境毒素（如烟草、某些癌症治疗）等终生影响对遗传变异适应性的影响也会影响CH。因此，更好地了解CH风险因素对于个体和群体层面的风险评估都很重要。将CH相关风险纳入现有的CVD风险预测模型可能有助于制定新的个性化预防或治疗方法。目前尚无经证实对CVD治疗或预防有效的CH特异性疗法，但多种基于分子的治疗假说开始被测试。
年龄是心血管疾病（CVD）不可改变的主要风险因素。CVD的发病率随年龄增长而急剧上升，但衰老如何调节心血管风险的确切机制仍不明确。衰老与一系列生理和分子变化相关，包括慢性低度炎症（常称为"炎症衰老"）、氧化应激、细胞衰老以及血管和心脏组织再生能力下降。最近的研究指出，克隆性造血（CH）本身是一种与年龄相关的现象，可能是潜在的关键环节，为了解衰老如何导致老年人心血管风险增加提供了新见解。
CH指的是造血干细胞（HSC）克隆的不成比例但良性的扩增，通常由血液系统恶性肿瘤驱动基因的序列变异引起。2014年，3项独立研究使用全外显子组测序对无血液系统恶性肿瘤的成人的外周血细胞进行了研究，报告了CH随年龄增长而增加的患病率。在这些早期研究中，约10%的70岁以上个体被发现具有变异等位基因频率（VAF）≥2%的CH，这一阈值通常用于定义意义未明的克隆性造血（CHIP）。后续使用更敏感的纠错测序方法的研究表明，携带白血病发生序列变异的CH在70岁以上成人中几乎普遍存在。虽然这些序列变异的存在增加了患血液系统恶性肿瘤的风险，但大多数携带者不会发展为癌症。尽管恶性肿瘤的绝对风险较低，但CH与全因死亡率增加40%至50%相关。多项证据表明，CH携带者过高的死亡率可归因于心血管疾病风险增加，特别是冠心病和缺血性卒中的发生。与此一致，最近的研究已确定了与CH相关的独特表观遗传特征，反映了加速的生物衰老，可能有助于增加心血管疾病风险。
随着新证据的出现，人们对CH与CVD之间关系的兴趣日益浓厚。本科学声明探讨了CH的演变定义和发病机制、导致CH发病的关键风险因素、与CH相关的心血管风险、关于CH相关CVD风险的基因特异性机制的当前证据，以及CH的临床意义和潜在治疗策略（图1）。
CH的定义演变
CH被定义为在没有已知血液系统癌症的个体中存在扩增的克隆性造血干祖细胞（HSPC）群体。虽然CH通常归因于HSC的克隆扩增，但最近的研究表明它也可能起源于具有异常自我更新能力的下游祖细胞，这反映了对CH细胞起源的持续不确定性。与其他驱动癌症的获得性遗传变化一样，CH是由多种遗传改变引起的，包括单核苷酸变异、小插入或缺失以及大拷贝数事件。有时伴随其他驱动事件的大拷贝数事件有时被统称为镶嵌染色体改变。反映HSPC的共同起源，最常驱动CH的基因组事件与驱动血液系统癌症（包括淋巴系和髓系恶性肿瘤）的事件重叠。驱动CH的基因和遗传区域对HSPC生物学和相应临床结果具有独特的影响。指示CH的克隆扩增也可能在无法识别明确驱动变异事件的情况下被检测到。这些事件可能反映未识别的驱动因素或遗传漂变，并与传统CH风险因素和健康结果有不同程度的关联。在最年长的老年人（例如年龄>80岁）中，CH可能代表对造血应激的适应性反应，通过扩增维持血细胞生产的克隆来补偿有缺陷的造血。然而，这种补偿作用尚未得到充分证实，需要进一步研究。
过去十年中，各种术语已发展用来描述CH的原因和后果。CHIP被定义为由VAF至少为2%的白血病相关序列变异引起的CH，且无相关细胞减少、发育不良或新生物。此VAF对应于>4%的循环血细胞源自单个克隆，假设驱动事件为杂合状态且拷贝数状态中性。年龄相关CH是一个相关术语，用于强调其与衰老过程的强烈联系。在具有CHIP序列变异的个体中存在无法解释的持续性细胞减少被称为意义未明的克隆性细胞减少症。CHIP和意义未明的克隆性细胞减少症均被世界卫生组织对髓系肿瘤的表征认定为癌前病变。进展为血液癌症的风险是可变的，可通过CH风险评分进行估计。
本文中，我们使用CH而非CHIP这一术语来反映一个更广泛的框架，该框架包含所有相关后果和影响。我们目前对CH的大部分知识局限于VAF≥2%的体细胞序列变异，这接近标准全外显子组测序方法的错误率。纠错深度测序方法的日益普及能够提高CH基因分型的准确性并检测VAF较低的CH，这可能会影响未来定义CH的VAF阈值。这些技术的应用揭示了CH驱动序列变异通常在生命早期出现，各种暴露通过影响整个生命周期中遗传变异的适应性来决定CHIP的出现。使用此类技术的纵向研究开始改善我们对影响个体一生中CH启动和扩大的因素的理解。
CH的风险因素
虽然年龄是CH的主要风险因素，但在过去十年中已发现几种导致CH风险增加的因素。这些因素通过增加DNA诱变从而增加获得CH定义序列变异的可能性，或通过赋予变异克隆相对适应性优势以促进其生长来增加CH风险。本文重点讨论除时间年龄外的三类CH风险因素：种系遗传易感性、化疗等毒性暴露以及慢性炎症。了解这些风险因素对于识别高风险个体和开发减轻CH相关心血管风险的策略至关重要。针对这些风险因素的靶向干预可能为预防和管理CH相关CVD提供新途径。
种系易感性
最近的研究突显了遗传常见和罕见遗传变异如何塑造CH的格局。最近的全基因组关联研究已共同确定了多种使个体易患CH的常见遗传变异。这些种系变异与CH发展的机制联系可能涉及HSC功能、DNA修复和基因组稳定性的调控。最突出的是* TERT* 位点的一个常见变异，它以1.3的比值比增加CH风险。TERT 编码端粒酶逆转录酶，是维持端粒长度的关键酶。其他与CH风险增加或降低相关的位点包括ATM（比值比，1.46[1.33-1.60]）或PARP1（比值比，0.87[0.84-0.90]）的变异。ATM 是DNA损伤反应（DDR）通路的关键节点；PARP1 在DNA修复中起关键作用。
罕见致病性变异，如导致遗传性癌症遗传综合征的变异，也可能易患CH。最近的研究将RUNX1、CHEK2、ATM、TINF2 和PTPN11 的罕见致病性变异——常见和罕见变异靶向相同基因的重合——与CH风险增加2至10倍联系起来。唐氏综合征（由21三体引起的先天性疾病）也增加了早发性CH的风险，这可能反映了该综合征固有的早衰特征。
一些种系变异显示出基因特异性效应。例如，TCL1A 启动子的一个常见变异可防止TET2 CH和ASXL1 CH，但使携带者易患DNMT3A CH。最近的实验工作表明，CH中涉及的TET2、ASXL1 和其他表观遗传调节基因的序列变异（而非DNMT3A）增加了TCL1A 位点的染色质可及性。这导致TCL1A（一种与白血病相关的原癌基因）表达增加，促进HSC增殖。TCL1A 启动子中的种系变异限制了这种表达，从而限制了CH扩增。因为DNMT3A 是CH扩增的相对较弱的驱动因素，防止其他CH克隆生长的种系TCL1A 启动子变异导致相对更多的DNMT3A CH。患有遗传性骨髓衰竭疾病的患者也有CH风险增加，这可能在这些情况下发生，因为存在DNA损伤修复的遗传缺陷，或在某些情况下，因为获得的CH序列变异正常化了种系缺陷并缓解了基础HSPC适应性限制。最近的数据表明，祖先可能影响CH易感性。在墨西哥城队列中，CH频率比英国生物银行观察到的低1.6倍，JAK2 变异CH的减少更为明显。这些差异是否归因于潜在的种系遗传变异、环境暴露或其他相关非遗传因素仍有待确定。这些和其他关联突显了种系遗传学与CH发展中体细胞序列变异之间的复杂相互作用。
毒素暴露
接触细胞毒性疗法的癌症患者CH患病率增加。这种现象被称为治疗相关CH（t-CH），其特征通常是DDR通路基因（如TP53、PPM1D、CHEK2 和ATM）的序列变异。化疗作为一种强烈的选择压力，赋予携带DDR通路基因序列变异的HSC适应性优势，从而增强其在基因毒性应激下的存活能力。t-CH的患病率在相对年轻的癌症幸存者中可高达30%，远高于年龄匹配的对照组。CH是心脏肿瘤学实践中一个新兴且重要的风险因素，特别是对长期癌症幸存者而言。
作为癌症治疗一部分的辐射使CH风险增加2至4倍，风险取决于辐射方式和强度。研究记录了高氡暴露个体的风险增加。太空辐射如何影响CH患病率是该社区的一个活跃研究领域，对执行未来探索任务的宇航员的心血管健康具有影响。
吸烟是CH的另一个已确定的风险因素。吸烟者显示ASXL1 变异CH的患病率增加。多种机制，包括直接DNA损伤和慢性炎症，都可能是原因。世界贸易中心急救人员中CH明显更为常见，表明颗粒物可能是潜在驱动因素。然而，空气污染与CH风险之间的更广泛关联尚未确定，需要进一步调查。
慢性炎症
模型生物中的多项研究表明骨髓炎症与HSC健康之间存在联系。慢性炎症，特别是涉及IL-6（白细胞介素-6）轴等细胞因子的炎症，可促进变异HSC的扩增并赋予其克隆适应性。反过来，优势克隆可能激活抗炎程序以在自身成熟细胞产生的炎症信号中存活，创造一个支持其持续生长的自我延续循环。人类中已将CH与多种炎症源联系起来。人类免疫缺陷病毒感染与CH风险增加相关。人类免疫缺陷病毒感染的特征是慢性免疫激活和炎症，如活化的IFN-γ（干扰素-γ）信号传导，据推测会为变异HSC克隆的扩增创造允许环境。过早绝经的女性CH风险增加。雌激素对骨髓微环境保护作用的丧失可能有助于加速衰老和增加炎症，介导这种风险增加。与慢性炎症相关的多种生活方式因素已与CH联系起来，包括肥胖和睡眠剥夺。这些状况与慢性低度炎症和氧化应激相关，可能促进DNA损伤并为变异克隆提供选择性优势。健康饮食被发现可保护免受CH风险。然而，慢性炎症与CH风险之间的关联似乎是情境依赖的。镰状细胞病——尽管驱动慢性炎症并且是已知的髓系恶性肿瘤风险因素——尚未与CH风险增加相关联。
CH与CVD
CH与CVD之间的关联已在动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）中得到广泛研究，多项研究证实了这种关系。使用不同病例-对照队列和大型基于人群的队列的研究表明，关联的强度取决于特定变异基因、序列变异类型、克隆大小或VAF以及基线CVD风险。与无CH的老年人相比，携带DNMT3A、TET2 或ASXL1 序列变异的CH携带者ASCVD风险增加1.7至2倍。使用心脏计算机断层扫描的冠状动脉钙化评分（冠状动脉粥样硬化的有效无创测量方法）显示，CH携带者的CAC评分显著高于非携带者。在早发性心肌梗死患者中，与老年对照组相比，CH富集了4倍。此外，与无CH的患者相比，CH患者在心肌梗死和心源性休克后预后更差。在低风险的英国生物银行人群中，CH与ASCVD之间的关联不一致，部分原因是CH定义和检测的变异性以及潜在的宿主相关因素和序列变异效应的异质性。其他数据集已证明CH与ASCVD之间更一致的关联，突显了更大的ASCVD风险，特别是归因于TET2 和JAK2 序列变异或VAF≥10%的大克隆。然而，CH与已确诊ASCVD人群中复发ASCVD事件之间的关联仍然不一致。
最近，CH与ASCVD之间的方向性关系已被探索。计算模型表明，鉴于已建立的关于对动脉粥样硬化的造血反应的文献，CH可能是ASCVD本身的后果。然而，结合CH的连续评估、动脉粥样硬化的影像学和ASCVD的临床评估的纵向研究表明，动脉粥样硬化似乎不会导致CH的发展。因此，CH可能与动脉粥样硬化的进展呈单向关联。
新兴证据还指出CH与心力衰竭（HF）之间存在关联，包括特定CH基因的差异影响。在一项对56,597名基线时无HF的个体的荟萃分析中，CH携带者发展为HF的风险比非携带者高25%，独立于传统风险因素，并且在无冠状动脉疾病的个体中也是如此。总体而言，CH与射血分数降低无显著关联，但基因特异性分析显示ASXL1 序列变异与轻度降低的射血分数相关。另一项涉及8,090名参与者的2项前瞻性队列研究发现，与非携带者相比，CH携带者HF的累积发病率更高。总体而言，CH与射血分数保留或降低的HF均无显著关联，但基因特异性分析表明TET2 序列变异在射血分数保留HF个体中富集2.4倍。在另一项包括HF患者的研究所中，CH与全因死亡率、HF特异性死亡和HF相关住院风险显著增加相关。其他研究还报告称，与无HF但有CH的患者相比，CH和慢性HF患者的生存率和预后更差。
除了ASCVD和HF外，越来越多的证据表明CH（因基因而异）与包括心房颤动、卒中、外周动脉疾病、主动脉疾病和心肌炎在内的其他心血管疾病存在更广泛的关联。此外，最近的数据表明，在接受瓣膜干预后，CH的存在预示着主动脉瓣狭窄患者预后更差。CH，特别是涉及JAK2 序列变异的CH，已与血栓形成风险增加相关联。CH相关心血管结局的详细总结见补充表2。
发病机制和提出机制
CH的已知遗传驱动因素涉及通常在血液系统恶性肿瘤中反复改变的基因。最常见的CH序列变异发生在DNMT3A、TET2 和ASXL1 中，这些基因编码表观遗传调节因子，可广泛影响染色质结构和转录因子可及性。这些基因中的序列变异通常导致功能丧失，改变HSPC增殖、自我更新或存活。新兴证据还表明，CH驱动基因内特定序列变异位点——特别是错义序列变异——可能赋予不同的功能后果。对CH与CVD之间关联的机制研究主要使用携带人类CH序列变异替代物的骨髓细胞移植小鼠模型。几个变异基因已被证明主要通过加剧炎症反应来促进CVD，导致动脉粥样硬化加速、促纤维化心脏重塑和心肌细胞功能障碍。到目前为止，系统性与变异免疫细胞在心肌或动脉粥样硬化斑块中的直接效应的相对重要性仍不清楚。在小鼠模型中，Y染色体缺乏的心脏巨噬细胞已被证明激活促纤维化信号级联，导致成纤维细胞活化、细胞外基质沉积和心肌功能受损，从而支持心肌内的直接致病作用。需要进一步研究来阐明系统性与局部机制在人类中的相对贡献。此外，尽管存在一些将CH与CVD联系起来的共享炎症机制，但已为不同驱动基因确定了几种不同的机制，为针对特定CH基因型携带者的个性化预防策略奠定了基础。
TET2 序列变异对CVD的影响是迄今为止特征最明确的。Tet2 变异CH的小鼠模型在不同情况下表现出加速的动脉粥样硬化和心脏功能障碍，这是由变异巨噬细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子的增强所致，主要是IL-1β（白细胞介素1β）和相关细胞因子。Tet2 失活显著增加暴露于各种促炎刺激的巨噬细胞中Il1β 转录水平，部分通过增加Il1β 启动子处的组蛋白乙酰化介导。此外，TET2（Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2）缺乏的巨噬细胞表现出NLRP3（Nod样受体蛋白3）炎性体的过度激活，这是CVD中IL-1β成熟和分泌的主要调节因子，导致IL-1β分泌增加。相应地，携带体细胞TET2 序列变异但不携带其他CH序列变异的人类表现出IL-1β循环水平升高。这些发现强烈表明，靶向IL-1β驱动的炎症可能对预防TET2 序列变异携带者的心血管疾病特别有效。支持这种可能性的是，NLRP3或相关细胞因子IL-6的药理学抑制已被证明可抑制Tet2 变异细胞对各种CVD小鼠模型的影响。在人类中也观察到一致的发现，其中降低IL-6信号传导的遗传变异（IL6R D358A）减轻了TET2 序列变异携带者升高的冠心病风险。此外，CANTOS（卡纳单抗抗炎结果研究）的事后分析表明，与安慰剂相比，卡纳单抗（一种IL-1β中和抗体）在TET2 序列变异携带者中比在无CH的个体中更大程度地降低了缺血事件的风险。秋水仙碱是另一种已知抑制IL-1β驱动炎症的抗炎药物，已被证明可减轻TET2 变异CH驱动的动脉粥样硬化。
Dnmt3a 功能丧失序列变异也被证明通过在小鼠巨噬细胞中对几种促炎细胞因子和趋化因子的表达产生与Tet2 序列变异相似但较轻的效应来促进动脉粥样硬化和心脏功能障碍。此外，Dnmt3a 变异和Tet2 变异CH的小鼠模型包含不同的组织驻留样巨噬细胞群和炎症基因表达特征。Dnmt3a 序列变异促炎效应的特定分子调控通路仍有待确定。此外，造血Dnmt3a 功能丧失损害了动脉粥样硬化斑块内的胞葬作用，这可能有助于不良斑块重塑，并增加HB-EGF（肝素结合表皮生长因子样生长因子）的分泌，诱导心脏纤维化。最近的研究还强调了除单核细胞和巨噬细胞外的多种变异免疫细胞（包括CD4+ T细胞和自然杀伤细胞）以及变异和野生型细胞之间旁分泌信号通路在驱动和放大CH介导HF中观察到的炎症级联中的潜在作用。
与TET2 和DNMT3A 中发生的失活序列变异不同，ASXL1 序列变异主要发生在编码调控结构域的C端外显子中，导致截短蛋白的表达。ASXL1 在CH和CVD的背景下研究相对较少，但Asxl1 变异CH像Tet2 和Dnmt3a 变异CH一样，在小鼠左前降支结扎后促进炎症和心脏重塑，并已被发现通过增强髓系细胞炎症加速动脉粥样硬化。
JAK2 V617F变异是骨髓增殖性肿瘤的常见驱动因素，已与CVD、心肌梗死以及动脉和静脉血栓栓塞风险增加强烈相关。在许多CH研究中，JAK2 V617F变异CH与血小板和红细胞计数增加相关，表明早期骨髓增殖性肿瘤而非良性克隆扩增，但通过基于液滴数字聚合酶链反应的靶向测序在一般欧洲人群中检测到3%至4%的JAK2 V617F（检测灵敏度为0.0009%）表明该变异可能即使在没有血细胞计数增加的情况下也与CVD风险增加相关。在CH小鼠模型中，Jak2 V617F通过多种机制加速静脉和动脉血栓形成、左前降支结扎后HF、动脉粥样硬化和胸主动脉瘤。血栓形成风险由血小板活化增加、红细胞增多症和中性粒细胞胞外陷阱形成驱动，而HF涉及髓系细胞和心肌炎症增加。Jak2 V617F CH加速动脉粥样硬化的机制包括巨噬细胞增殖增加、线粒体活性氧形成、DNA损伤增强、NLRP3和AIM2（黑色素瘤中缺失2）炎性体激活、红细胞吞噬增加和铁死亡、以及胞葬作用受损。
涉及TP53、PPM1D、ATM 或CHEK2 序列变异的t-CH可能在癌症细胞毒性治疗后发生。这些基因的表达可被基因毒性应激源诱导，据信可促进携带DDR通路序列变异的小预存克隆的选择性扩增。t-CH患者发展为治疗相关髓系肿瘤的风险增加，实验研究表明DDR变异CH可能有助于在已接受癌症治疗的患者中观察到的晚期心脏毒性。一项研究检查了Tp53 介导的CH在阿霉素诱导的心肌病小鼠模型中的作用，发现多柔比星促进了Tp53 变异造血细胞的扩增，导致更严重的心脏毒性。另一项研究表明，Tp53 的失活序列变异加速动脉粥样硬化并增加斑块巨噬细胞负担，主要是由于巨噬细胞细胞周期动力学和增殖加速。尽管未在动脉粥样硬化或其他血管状况的背景下直接评估，但与CH相关的Ppm1d 序列变异已被证明在用血管紧张素II灌注的小鼠中促进心肌纤维化重塑。与其他CH驱动基因类似，Ppm1d 序列变异与IL-1β表达增加相关，变异Ppm1d 对心脏的病理效应可通过实验模型中NLRP3炎性体抑制剂的治疗逆转。
CH也可能由常染色体和性染色体的镶嵌染色体改变引起，尽管其与CVD的关联仍不明确，除了Y染色体丢失。机制研究受到这些分子事件的大小和个体间异质性的挑战。CH序列变异在RNA剪接因子（SF3B1、SRSF2、U2AF1 和ZRSR2）等基因中较为罕见，在CVD实验模型中尚未探索。此外，研究报道了存在频繁的造血克隆事件，这些事件无法归因于已知驱动基因中容易识别的序列变异，称为未知驱动的CH。可以想象，其中一些克隆事件没有变异驱动原因，这使得开发实验模型或进行机制研究具有挑战性。
临床转化
随着我们对CH的理解不断发展，必须考虑如何将这些见解整合到临床实践中。成功的临床转化需要有针对性的筛查策略来识别有CH风险的患者、量身定制的风险预测模型、有效的监测和治疗策略，以及协作的多学科团队来解决CH的多样化健康影响。
目前尚无官方指南用于筛查CH序列变异。CH是在DNA测序用于其他目的时偶然发现的，例如遗传性癌症组测试、涉及循环肿瘤或无细胞DNA的实体瘤评估，以及当血液学测序组用于疑似患有血液系统恶性肿瘤的异常血细胞计数患者时。几个研究小组已开始前瞻性筛查研究，旨在评估CH的临床后果。需要更多研究来设计有针对性的测序策略，特别是针对高风险群体（例如癌症幸存者），并定义适当的筛查间隔，这可以实现早期检测和干预。
已出现CH风险分层工具，可帮助临床医生估计CH患者向髓系肿瘤演变的可能性。其中一个工具，CH风险评分，根据CH序列变异数量、克隆大小（VAF≥0.2）和高风险序列变异的存在等因素，将患者分为高、中、低风险三类。高风险个体在10年内发展为血液癌症的几率>50%，比低风险个体（同一结果风险<1%）受到更密切的监测。使用CH风险评分的后续分析表明，该模型也可用于预测老年人CVD相关死亡风险。然而，CH背景下髓系恶性肿瘤风险与CVD风险之间的关系尚未完全理解，支持需要一个专门的CH相关CVD风险模型，考虑髓系恶性肿瘤的竞争风险。鉴于CH的动态性质，通过连续取样评估克隆演化可能提供额外的预后价值。
几家三级医疗中心已为CH患者的多学科管理和咨询建立了CHIP诊所。这些诊所制定特定于风险的监测和管理策略，主要关注血液系统恶性肿瘤，心脏病学或心脏肿瘤学也可评估CH相关心血管风险。当前基于人群的心血管风险预测模型未纳入CH，也没有针对CH相关心血管风险的靶向疗法。因此，使用符合指南的初级和二级预防进行个体化风险评估和心血管风险概况优化是CH患者的首选管理策略。除了癌症和CVD风险外，CH的广泛健康影响，如慢性肺病、脂肪肝疾病和内分泌疾病，凸显了多学科方法的必要性。随着我们对CH知识的进展，这些诊所可能在将研究发现转化为解决CH广泛健康影响的实用、以患者为中心的护理策略方面发挥重要作用。
CH的临床试验和干预措施开始出现（图2）。迄今为止的研究主要集中在髓系恶性肿瘤预防和靶向高风险CH；评估干预措施在CH中减轻CVD风险的有效性的未来临床试验是一个有吸引力的下一步。通过恢复CH基因功能或减弱克隆扩增来靶向特定造血克隆的疗法可能提供潜在益处；维生素C可能恢复TET2功能，二甲双胍可能降低DNMT3A 变异克隆适应性。鉴于CH的炎症后遗症，抗炎策略如炎性体或细胞因子抑制可能预防CH患者的心血管风险。考虑到CANTOS中观察到的适度但显著的感染风险，最大化心血管益处同时确保感染监测可能带来净治疗优势。在设计针对CH介导的恶性肿瘤或CVD风险的试验时，将心血管表型纳入癌症研究，或将恶性肿瘤监测纳入心血管研究可能有益，因为它们具有共同的风险因素和机制。
结论和未来展望
CH越来越被认为是CVD的潜在驱动因素。尽管在确立CH与各种CVD之间的关联方面取得了实质性进展，但CH作为因果因素、关联标志物或两者兼而有之的作用仍在调查中。此外，驱动这些结果的精确基因特异性机制尚未完全理解。进一步研究应旨在更好地定义这些序列变异促进心血管病理并导致不良心血管结局的分子机制。基因组技术的进步，如外周血细胞的单细胞转录组分析，可能有助于揭示CH驱动序列变异的功能后果并指导靶向治疗策略。此外，由于克隆大小已被确定为CH相关CVD的关键决定因素，较大的克隆与更高的风险相关，具有连续血液取样的纵向研究可以更全面地了解CH随时间的动态，允许探究克隆大小变化与CVD风险之间的关系。专注于减少炎症的治疗方法前景广阔，但需要前瞻性临床研究来确认它们在降低CH相关CVD风险方面的有效性。未来研究还应探索旨在减缓克隆扩增的新策略，从而防止疾病进展。将CH状态评估纳入临床实践是另一个关键步骤。开发将CH与传统心血管风险因素整合的心血管疾病风险预测模型可能帮助临床医生更准确地识别CVD高风险患者并相应调整治疗方案。这种个性化方法可能允许更早和更有针对性的干预，以减少CVD负担。
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