摘要
引言
心脏结构和功能与认知功能纵向变化之间的关系尚不明确。
方法
在4957名(年龄75±5岁)无卒中、心力衰竭和痴呆的社区动脉粥样硬化风险研究参与者中，他们在第5次研究访问时接受了标准超声心动图检查和神经认知测试，并在随后10年内的三次随访中重复进行神经认知测试。研究为执行功能、记忆和语言推导了因子分数，并平均为一个整体分数。我们使用多变量线性混合模型评估了这些关联。
结果
左心室质量指数增加、左心房容积指数增高和左心房储存应变降低与整体认知功能下降相关(p<0.01)，主要是由执行功能下降驱动。射血分数降低和e'速度降低与记忆功能下降相关。
讨论
亚临床左心室重塑和舒张功能障碍与晚年10年内的认知功能下降相关。
重点
- 左心室重塑和舒张功能障碍与加速认知能力下降相关
- 这种关联主要是由与执行功能加速下降的关联驱动
- 射血分数降低和e′速度降低与记忆加速下降相关
1 背景
心力衰竭(HF)患病率正在上升，且与认知障碍和痴呆风险增加相关，即使在调整卒中因素后也是如此。随着年龄增长，心力衰竭和认知障碍(包括血管性痴呆)的发病率和患病率平行上升，部分原因是共享风险因素。左心室(LV)结构和功能可通过经胸超声心动图进行无创评估。结构性异常包括左心室质量增加(LV肥厚)，可能主要由心室壁厚度增加(向心性重塑)或左心室腔尺寸增加(离心性重塑)驱动。心脏收缩力反映了左心室收缩功能，可通过收缩期的左心室射血分数(LVEF)和左心室壁的纵向变形(全局纵向应变[GLS])进行评估。左心室舒张功能反映了左心室的松弛特性，可通过反映早期舒张期左心室主动松弛(e')、瞬时(E/e')或慢性升高的左心室舒张充盈压以及左心房功能(左心房储存应变)的指标来评估。在无心力衰竭的人群中，反映左心室收缩功能较差的GLS降低、反映舒张功能较差的左心房容积指数(LAVI)增加以及反映左心室结构性重塑的左心室质量指数(LVMI)增加，均与亚临床认知障碍存在横断面关联。左心室重塑是指心腔尺寸和壁厚的结构变化，通常在无临床明显心力衰竭的个体中表现为左心室质量增加和相对较小的心腔尺寸(向心性重塑或肥厚)。舒张功能障碍反映了左心室松弛受损和心腔僵硬度增加，导致左心室充盈压升高。在超声心动图中，这通常表现为较高的E/e′比值以及慢性充盈压升高的标志，如LAVI增加和左心房储存应变(LASr)降低。这些亚临床异常在老年人中很常见，可能先于临床明显的心力衰竭。然而，关于亚临床左心室结构、收缩功能和舒张功能改变与晚年认知功能纵向变化之间关联的数据有限。因此，我们旨在评估心脏结构和功能与同时评估的认知表现以及在无心力衰竭和痴呆的老年人群中，认知表现十年内的纵向变化之间的关联。
2 方法
2.1 研究人群
社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究是一项正在进行的纵向流行病学队列研究，旨在调查心血管疾病的风险因素，研究对象主要来自美国四个社区的黑人和白人参与者：马里兰州华盛顿县、北卡罗来纳州福赛斯县、明尼苏达州明尼阿波利斯西北郊区和密西西比州杰克逊市。该队列在首次研究访问(1987至1989年)时招募了15,792名45至64岁的参与者。在6538名存活并参加第5次研究访问(2011至2013年)的参与者中，本分析包括4957名无心力衰竭、痴呆和既往卒中且接受标准超声心动图和标准认知评估的参与者，作为ARIC神经认知研究(NCS)的一部分。第5次访问时的心力衰竭定义基于2005年1月1日至第5次访问日期之间的经裁定的心力衰竭住院、2005年1月1日之前的国际疾病分类(ICD)心力衰竭代码或研究访问或年度随访电话中参与者的自我报告。痴呆定义基于专家委员会对全面神经认知测试的审查，随后进行神经学检查、详细的神经病史和知情者访谈。在这些参与者中，第6次访问(2016至2017年)对3135名参与者、第7次访问(2018至2019年)对2867名参与者和第9次访问(2021至2022年)对1716名参与者进行了重复标准认知评估。各现场中心和参与机构的机构审查委员会批准了研究方案，所有参与者均获得知情同意。程序遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案。
2.2 超声心动图测量评估
关于第5次访问时超声心动图的详细信息，包括获取协议、定量分析和可重复性指标，已在其他地方描述。简言之，由认证超声技师使用标准化图像获取协议和统一设备(Philips iE33超声系统)在所有四个现场中心对参与者进行超声心动图检查。所有定量测量均按照美国超声心动图学会指南在中央超声心动图阅读中心进行，分析人员对临床信息不知情。
左心室质量由左心室尺寸和壁厚推导，从胸骨旁长轴视图获得，并按体表面积(BSA)进行校正。收缩功能指标包括通过改良辛普森法则评估的LVEF，以及从心尖四腔和两腔视图通过斑点追踪超声心动图推导的GLS(TomTec成像系统)。舒张功能通过二尖瓣流入脉冲波多普勒(E波速度)和平均外侧和室间隔二尖瓣环组织多普勒(e')进行评估。左心房(LA)容积通过心尖四腔和两腔视图使用盘法测量，并按BSA进行校正。LASr通过心尖四腔视图使用R-R心电图(ECG)门控在心室收缩期峰值应变进行评估。
2.3 认知功能评估
在第5、6、7和9次访问中，由训练有素的检查员在安静环境中使用标准化神经心理学测试电池对认知表现进行评估，包括10项测试。神经心理学测试电池的详细信息已先前发表。测试包括代表记忆领域的延迟单词回忆、逻辑记忆I和II以及偶然学习；代表执行功能(EF)领域的连线测试A和B部分以及数字符号替换；以及代表语言领域的单词流畅性测试和波士顿命名测试。第5次和第6次神经认知评估之间的平均时间为4.8±1.4年，第6次和第7次之间为1.7±1.3年，从第7次到第9次为3.1±1.3年。
研究采用潜在变量方法构建每个认知领域的因子分数(记忆、EF和语言)，如ARIC-NCS先前所述，以解释测试间的共同协变。简言之，应用验证性因子分析来估计潜在领域分数，以捕捉每个领域内测试的共享方差。对于每次访问，三个特定领域的因子分数然后平均创建一个整体认知综合分数。所有特定领域和整体分数在ARIC NCS队列的第5次访问时标准化为均值0和1个标准差(SD)。如果一个领域内有多于一项测试缺失，则相应的领域分数设为缺失。如果在特定访问时有多个领域分数缺失，则整体综合分数设为缺失。
2.4 临床协变量评估
社会人口学协变量，包括性别、自我报告的种族和教育(小学或0年教育、部分高中、高中毕业、职业学校、大学[包括至少1年]、研究生或专业学校)在第1次访问时评估，家庭收入<$35,000在第1、5和6次访问时评估。地区社会经济地位评估使用地区剥夺指数(ADI)，该指数基于17个人口普查指标量化邻里社会经济剥夺，ADI分数越高表示剥夺水平越高。
高血压根据自我报告的药物使用或任何ARIC访问时血压≥140/90 mmHg进行分类。血压基于三次测量中的第二次和第三次取平均值。糖尿病定义基于自我报告的医生诊断糖尿病、抗糖尿病药物使用、空腹血糖≥126 mg/dL或非空腹血糖≥200 mg/dL。心房颤动(AF)定义基于任何研究访问时标准12导联心电图记录的AF或心房扑动，或任何先前住院的ICD-9代码427.31或427.32。冠状动脉疾病(CAD)和卒中基于ARIC对医院出院代码的监测以及随后的图表提取和委员会裁定，自研究开始以来一直在进行。体重指数(BMI)由体重和站立身高计算得出。估算肾小球滤过率(eGFR)使用基于血清肌酐和胱抑素C的2021年慢性肾脏病流行病学协作方程计算。抑郁根据流行病学研究中心-抑郁量表评估，分数≥9被视为临床显著抑郁。APOE ε4携带者状态在第5次访问时通过TaqMan检测确定。吸烟状态在第5、6和7次访问时通过访问员管理的问卷评估。酒精消费在所有访问时通过访问员管理的问卷确定。
2.5 统计分析
我们使用多变量线性混合效应模型评估第5次访问时标准化超声心动图变量与第5、6、7和9次访问时标准化认知因子分数的关联。超声心动图变量经过转换，使得较高值对应较差功能。每个超声心动图测量分别作为主要暴露进行建模。
模型针对基线时评估的年龄、性别、研究中心、教育水平和apoE-ε4携带者状态，以及各自访问时的家庭收入<$35,000、ADI国家排名、BMI、eGFR、CAD、糖尿病、卒中、AF、高血压、抑郁、吸烟状态和当前饮酒使用(时变协变量)进行调整。固定效应包括：(1)感兴趣的超声心动图测量，其模型系数反映了心脏结构/功能与第5次访问时认知功能的关联；(2)随访时间(自第5次访问以来)，其系数反映了认知功能随时间的总体平均水平变化(下降或不下降)；(3)超声心动图测量与随访时间的交互项，其系数反映了基线心脏结构和功能是否影响认知下降轨迹(即衰减或加速下降)。在参与者水平指定了随机效应，具有随机截距和随访时间的随机斜率，允许所有参与者拥有自己的基线认知水平和认知变化率。
在第5次访问时，对于每个协变量，<10%的观察值缺失；在后续访问中，缺失增加但保持<15%。在第5次访问时，缺失数据使用连续协变量的均值插补和分类协变量的基于逻辑回归的插补进行处理。对于第6、7和9次访问，缺失数据使用最后一次观察向前插补处理二元协变量、ADI排名和家庭收入，基于晚年这些特征可能与先前访问相似的假设。对于其他缺失的连续协变量，使用线性插值在两个时间点之间估计值，当数据仅从先前访问可用时应用最后一次观察向前插补，基于协变量在老年人中遵循相对稳定轨迹的假设。
我们进行了八项敏感性分析以评估模型结果的稳健性。首先，我们评估了最小调整的线性混合模型，将年龄、性别、研究中心、教育水平、家庭收入<$35,000、ADI国家排名和APOE ε4携带者状态作为协变量。第二，我们从完全调整的线性混合模型中排除第9次访问，以评估在限制分析到早期访问时结果是否一致。第三，我们使用仅第5次访问数据评估横断面关联，使用第5次和第6次访问之间认知分数的变化作为结果，第5次访问认知分数作为协变量，评估纵向关联。这项敏感性分析旨在使用替代的、更直观的回归模型测试分析的稳健性。第四，我们重复完全调整的线性混合模型，排除第5次访问时有轻度认知障碍(MCI)或CAD的参与者。第五，在单独的敏感性分析中，我们额外调整了完全调整的混合效应模型，将每次访问的连续收缩压和舒张压作为时变协变量，以进一步解释血压的影响。第六，我们重复完全调整的线性混合模型，额外调整时变休闲身体活动。休闲身体活动在每次访问时使用访问员管理的改良Baecke身体活动问卷评估，并按既定ARIC方法汇总为连续测量。第七，为进一步解释按访问中心的聚类，我们重新拟合完全调整的线性混合模型，包括研究中心的额外随机截距。最后，我们使用多重插补来解释最小调整模型中缺失的结果和协变量。未参加访问但仍存活的参与者的缺失认知分数被视为时变变量，并使用mice R包中的2l.pan方法进行插补。对于这些参与者，假设出席时间为参加访问者的中位随访时间。缺失协变量被视为时间固定变量，使用2l.pmm方法。插补的协变量包括教育、收入<$35,000、ADI排名和APOE-ε4携带者状态，均在第5次访问时测量。我们进行了10次迭代以生成50个插补数据集，在每个数据集上构建模型，并汇集估计值用于推断。此分析仅限于主分析中具有显著关联的超声心动图变量。所有统计分析均使用R(版本4.4.2)进行。
3 结果
在第5次访问时，纳入了4957名无心力衰竭、痴呆和卒中且有神经认知评分的参与者。平均年龄为75±5岁，60%为女性，20%报告为黑人，高血压和糖尿病等心血管共病很常见。平均而言，心脏功能和结构在正常范围内，平均LVEF为66%±6%，LVMI为78±19 g/m²，LAVI为25±9 mL/m²，E/e'为11±4。超声心动图测量相关性较低，表明结构、收缩和舒张指数相关但不冗余。在研究期间(中位数[Q1，Q3]为8.0[6.3至9.7]年)，整体和特定领域认知评分均下降(所有p<0.001)。平均整体认知评分从第5次访问时的0.19±0.84下降到第9次访问时的-0.10±0.88。EF评分从0.16±0.87下降到-0.14±0.83，记忆评分从0.12±0.78下降到-0.04±0.90，语言评分从0.14±0.81下降到-0.11±0.85。
3.1 心脏结构和功能与认知表现的关联
在完全调整的模型中，较高的LVMI、较差的LV舒张功能指标(如较高的E/e'平均值、较高的LAVI、较低的LASr)和较低的GLS与基线第5次访问时较差的整体认知相关。在检查特定认知领域时，较差的E/e'、LAVI、LASr和GLS与基线时较低的EF评分相关。较差的E/e'、LAVI和LASr与较差的语言表现相关，而较高的LVMI和较差的LASr与较差的记忆相关。在使用线性回归的敏感性分析中观察到类似发现。
3.2 心脏结构和功能与认知表现纵向变化的关联
在纳入的4957名第5次访问参与者中，3135名(63%)参加了第6次访问，平均年龄为79±5岁，2867名(58%)参加了第7次访问(平均年龄81±5岁)，1716名(35%)参加了第9次访问(平均年龄83±5岁)。随着参与者年龄增长，合并症和心血管疾病负担普遍增加。整体和特定领域的神经认知表现在各次访问中均下降，第9次访问时7%的参与者患有痴呆。较高的LVMI、较大的LAVI和较差的LASr与整体认知下降更快相关。这些关联主要由EF下降驱动。此外，较低的LVEF和第5次访问时较低的平均e'与记忆下降更快相关。
3.3 敏感性分析
在使用最小调整线性混合模型的敏感性分析中观察到类似发现，并排除第9次访问的完全调整线性混合模型，主分析中与整体认知的所有关联保持统计学显著。当我们排除第5次访问时有MCI或CAD的参与者，将队列限制为3154名较健康个体时，横断面关联减弱，通常不再具有统计学显著性。相比之下，超声心动图测量与整体认知和EF下降更快的关联保持统计学显著。在具有多重插补的模型中，横断面驱动的关联大体相似，而只有LASr与整体认知功能加速下降显著相关，LAVI和LVMI具有边缘显著性。在几项敏感性分析中，LV收缩功能指标(LVEF和/或GLS)也与整体认知功能下降更快显著相关。在额外调整时变休闲身体活动后观察到类似发现，为研究中心添加额外随机截距导致与主要分析相当的结果。最后，每次访问时额外调整连续收缩压和舒张压并未实质性改变LVMI、LAVI、LASr、LVEF、e'或GLS与整体或特定领域认知轨迹的关联，支持主要发现的稳健性。
4 讨论
在无心力衰竭、痴呆或既往卒中的老年人中，我们研究了超声心动图测量与同时和纵向认知功能评估之间的关系。本研究展示了以下三个主要发现。首先，心脏结构较差(更高的LVMI)、舒张功能(更高的E/e'、更大的LAVI、更低的LASr)和收缩功能(更低的LV GLS)与较差的整体认知相关。其次，亚临床LV结构性重塑(更高的LVMI)和舒张功能障碍(更大的LAVI、更低的LASr)与晚年约10年内整体认知加速下降相关。第三，这些与整体认知的关联主要由EF领域的加速下降驱动。此外，LVEF和e'峰值速度较差与记忆领域的更陡峭下降相关。
我们的发现与并扩展了关于亚临床心脏结构和功能变化与认知功能关系的日益增多的文献。先前的基于社区的队列研究确定了LVMI增加和舒张功能较差与跨多个领域的较差认知表现之间的横断面关联，包括EF、记忆、语言和处理速度。在慢性心脏病患者队列中也观察到类似的领域特异性发现。达拉斯心脏研究的分析还确定了LV重塑与白质高信号之间的关联，这与血管性痴呆密切相关，特别是在黑人个体中。在收缩功能指标中，较前的研究发现，在无痴呆、既往卒中和HF的个体中，GLS较差(而非LVEF)与较差的认知表现相关。与先前数据一致，我们在调整多个潜在混杂因素并在几项敏感性分析中观察到较高LVMI、较差舒张功能(E/e'、LAVI、LASr)和较差GLS与较差整体认知表现的关联。因此，这些发现突显了心脏和神经认知功能之间的重要同时关系，即使在无心力衰竭和痴呆的个体中也是如此。
相比之下，关于心脏功能与神经认知功能纵向变化之间关联的数据很少。先前来自基于社区的冠状动脉风险发展在年轻成人研究(CARDIA)队列的数据观察到LVMI和LAVI在25年内的增加与较差认知功能的关联。在基于社区的多族裔动脉粥样硬化研究队列研究中，在无心血管疾病的个体中，通过心脏磁共振评估的较高LV质量和LV质量-体积比与10年后更高的痴呆风险和较差认知功能相关。与这些先前研究一致，我们观察到较高LVMI和较大LAVI与认知功能更快下降的关联，即使在调整关键心血管和痴呆风险因素并跨多项敏感性分析后也是如此。此外，我们将这些发现扩展到包括更敏感的舒张功能指标，如LASr。据我们所知，这是首批评估心脏结构和功能与晚年10年内认知表现的连续、协议评估之间关联的研究之一。这些新发现表明，亚临床心脏重塑和舒张功能障碍可能是晚年认知下降的额外风险因素，特别是对EF恶化的贡献。此外，我们的结果表明，LV收缩功能和松弛的亚临床损伤可能为记忆恶化带来额外风险。
心脏结构和功能与神经认知功能下降之间关联的潜在生物学机制尚不清楚，尽管存在几种可能性。先前研究和专家声明支持微/宏观栓塞和低灌注作为解释HF患者痴呆风险较高的两个主要机制。实际上，较大的LA尺寸和较差的LA功能都是心房心肌病的指标，这是微栓塞的风险因素，即使在正常电节律下，且在我们的研究中与认知功能加速下降相关。虽然减少的每搏输出量导致全身性低灌注和血液淤滞促进血栓形成和宏观栓塞在晚期HF和严重EF降低的个体中是预期的，但我们研究样本的绝大多数具有正常LVEF(平均65.7%±6.0%)和正常LV大小，使这些机制不太可能。相比之下，LV重塑(增加的LVMI)、LA扩大和LA功能障碍都与LV舒张功能障碍和升高的LV充盈压相关。升高的LV舒张压又与升高的中心静脉压相关，这可能导致颅内压增加、动静脉梯度和脑灌注压降低，以及相关的自动调节中断，可能导致脑灌注波动或不足。解释LVEF和e'与记忆领域的独特关联的潜在机制是糖淋巴清除受损。先前证据表明，糖淋巴功能障碍可能导致中枢神经系统中β淀粉样蛋白(Aβ)的积累，这是阿尔茨海默病的早期阶段生物标志物，其特征是早期主要记忆障碍。糖淋巴清除由脑动脉搏动驱动，这一过程称为血管周围泵送。动脉搏动反过来又由内在血管特性和心脏表现驱动。LV射血动力学，特别是由LVEF评估的LV收缩，产生向前压缩波，而LV早期松弛，由e'评估，产生向前减压波。因此，LVEF和e'的亚临床降低可能导致脑动脉搏动减少，损害糖淋巴功能并促进Aβ积累，特别是在内侧颞叶和海马，导致记忆功能下降。
这项研究的发现可能具有临床意义。虽然在一般人群中筛查痴呆存在争议，但越来越多的倡导支持在高风险群体(包括HF患者)中进行筛查。我们的结果可能会鼓励医疗保健从业者更密切地监测即使没有HF临床诊断(即HF B期)的亚临床心脏异常个体的认知功能。如果无法进行全面认知评估，我们的结果支持优先使用评估EF和记忆的工具。此外，越来越多的证据表明，越来越多地用于心血管疾病患者的药物，如SGLT-2抑制剂，可能有助于减少2型糖尿病患者的痴呆发生率。需要进一步研究以评估这些药物是否也可用于减轻具有亚临床心脏功能障碍和重塑个体的认知下降。
应认识到此分析的局限性。首先，神经认知电池和超声心动图测量中的非随机缺失数据可能引入出席和生存偏差，因为更健康的个体更可能返回进行随访评估，可能导致低估观察到的关联的实际幅度。此外，当多个测试或领域分数不可用时将领域和整体因子分数设为缺失的规则可能优先排除认知较低的参与者，进一步使轨迹偏向更健康的个体。其次，通过因子分析将连续认知测试分数聚合为特定领域因子分数会导致一些粒度损失，这可能掩盖个体间的细微差异并降低检测认知功能细微变化的敏感性。然而，通过将数据简化为连贯的特定领域因子，这种方法增强了可解释性并促进了认知领域间的直接比较。此外，与所有观察性研究一样，我们的发现不能确定因果关系，反向因果关系仍然是一个问题。第5次访问时可能存在亚临床神经退行性变，这可能通过自主功能障碍或共享血管通路影响心脏结构和功能。然而，排除第5次访问时有MCI和CAD的参与者的敏感性分析结果表明，横断面关联减弱但纵向关联保持，这与心血管异常先于随后认知下降的解释一致。最后，尽管控制了一套全面的已知协变量，但未测量的混杂变量可能影响了观察到的关联，特别是未诊断的阵发性心房颤动。
亚临床心脏结构和功能较差与无心力衰竭、痴呆或卒中的老年人认知表现较低和认知功能加速下降相关。值得注意的是，舒张功能较差(更大的LAVI和更低的LASr)和LV重塑(更高的LVMI)与整体认知更快下降相关——主要由EF下降驱动——而LVEF和e'较差则与记忆下降更快独特相关。虽然这些关联背后的机制需要进一步探索，但这些发现可能会鼓励对晚年具有亚临床心脏异常的个体更密切地监测认知功能。
致谢
ARIC研究作为一项协作研究进行，由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)合同(75N92022D00001、75N92022D00002、75N92022D00003、75N92022D00004、75N92022D00005)支持。ARIC NCS由美国国立卫生研究院(NHLBI、国家神经疾病和中风研究所、国家老龄化研究所和国家耳聋和其他沟通障碍研究所)的U01HL096812、U01HL096814、U01HL096899、U01HL096902和U01HL096917支持。作者感谢ARIC研究的工作人员和参与者的重要贡献。Shah博士得到了NIH/NHLBI赠款K24HL152008、R01HL135008、R01HL143224、R01HL148218、R01HL150342、R01HL172495和RF1NS135615的支持。
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