心外膜脂肪组织与无症状主动脉瓣狭窄患者心脏重构标志物及临床结局的关联Association of epicardial adipose tissue with markers of cardiac remodelling and clinical outcomes in asymptomatic aortic stenosis | Open Heart

心外膜脂肪组织与无症状主动脉瓣狭窄患者心脏重构标志物及临床结局的关联

作者单位

•莎拉·L·艾顿¹、萨迪娅·阿斯拉姆¹、阿比谢克·达塔尼¹、简·L·约¹、高拉夫·S·古尔辛¹、皮奥特·J·斯洛姆卡²、达米尼·戴²、杰里·P·麦卡恩¹、安维莎·辛格¹

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摘要

背景 既往研究表明心外膜脂肪组织（EAT）在主动脉瓣狭窄（AS）中可能发挥不良作用，这种作用可能通过直接对心肌的影响介导。本研究旨在评估在一组初始无症状AS的表型明确患者队列中，EAT体积和密度是否与心脏重构及临床结局相关。

方法 本研究是对一项多中心前瞻性纵向研究进行的回顾性探索性分析，纳入136名中重度AS患者（年龄68.6岁（60.1, 75.3），女性占27%）和39名对照参与者（年龄59.0岁（54.0, 67.0），女性占38%），所有参与者均接受了超声心动图、心脏CT和MRI检查。使用全自动深度学习软件从非对比增强心脏CT中测量EAT体积和平均CT衰减值。主要结局为需要进行瓣膜置换的症状、心血管死亡或主要不良心脏事件。

结果 AS患者EAT体积标准化值显著更高（56.5对比38.8 cm³/m²，p<0.001），而EAT衰减值显著更低（−76.3对比−69.9 Hounsfield单位，p<0.001）。两种测量指标均与AS严重程度标志物相关。在校正混杂变量后，标准化EAT体积与AS患者的心脏重构无相关性；然而，较高的平均EAT CT衰减值与较高的标准化左心室质量相关。在中位随访370天期间，42名（31%）患者发生主要结局事件。较低的标准化EAT体积和较高的平均CT衰减值与结局相关，且独立于年龄和性别。在进一步调整AS严重程度后，标准化EAT体积仍与结局呈负相关。

结论 AS患者的标准化EAT体积较高，但与心脏MRI的心脏重构标志物无相关性。较高的标准化EAT体积独立与症状和心血管事件发生率降低相关。需要进一步研究验证这些发现，并确定EAT是否在AS症状进展中具有潜在保护作用。

临床试验注册号 NCT03518645, NCT03132129。

已知的相关知识

• 既往研究报道AS患者的心外膜脂肪组织（EAT）体积较高，且在某些研究中EAT已被证明与不良事件相关。

本研究的新增发现

• 在本队列的中重度无症状AS患者中，标准化EAT体积高于对照组，但与左心室重构的MRI标志物无独立相关性。
• 标准化EAT体积较高的患者发生典型AS症状需要进行瓣膜置换和心血管事件的风险较低，且在调整AS严重程度后这种关联仍然存在。

本研究对科研、实践或政策的潜在影响

• 这提示EAT在无症状AS中可能存在保护作用，需要进一步研究。

引言

主动脉瓣狭窄（AS）的特征是主动脉瓣进行性增厚和钙化。这种梗阻性瓣膜导致左心室（LV）肥厚，最初是为维持心输出量的适应性改变，但随时间推移会变得失代偿，出现纤维化、微血管功能障碍以及舒张和收缩功能障碍。¹ 在高收入国家，这是最常见的瓣膜性心脏病，且随着人口老龄化其患病率正在上升。² 手术或经导管瓣膜置换是目前唯一可用的治疗方法，可在症状出现后改善预后。³ 识别与疾病进展相关的因素可能有助于更好地对患者进行风险分层，以便在不可逆心脏重构发生前及时干预，同时也可识别潜在的治疗靶点。

肥胖是多种心脏疾病的已知风险因素，包括动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭。多项大型研究发现，身体质量指数（BMI）和腰围增加均与AS发病率升高相关。⁴⁵ 然而，研究发现肥胖对AS进展的影响各不相同，⁶⁷ 有迹象表明存在"肥胖悖论"，即体重增加可能提供保护作用，包括经导管主动脉瓣介入术后更有利的结局。⁸

内脏脂肪组织沉积增加导致慢性促炎状态，似乎是肥胖和代谢性疾病不良后果的核心。心外膜脂肪组织（EAT）是心血管疾病中值得关注的内脏脂肪组织沉积，因其靠近心脏。它可直接对心肌产生影响，因为两者之间没有筋膜屏障。⁹ 研究表明，与健康对照组相比，AS患者的EAT厚度增加，⁰¹¹ 较大的EAT沉积会增加炎性介质的产生。¹¹ EAT释放的炎性和促钙化因子进入循环可能直接影响主动脉瓣疾病的进展，而EAT直接分泌到心肌的物质可能影响左心室重构。¹² 两项先前研究发现，EAT体积增加与AS患者的不良事件（包括死亡率）相关。¹³¹⁴

本研究旨在评估使用CT测量的EAT体积和密度是否与心脏重构指标以及症状发作或不良心血管事件相关，研究对象为初始无症状的中重度AS患者。

材料与方法

研究人群

本研究是"无症状AS患者微血管功能障碍的预后重要性"（PRIMID-AS）研究（NCT01658345）的回顾性探索性分析。这是一项在英国于2012年4月至2014年11月进行的多中心前瞻性观察性研究，招募了无症状中重度AS参与者。该研究旨在评估多参数心脏MRI（特别是心肌灌注储备（MPR））的预后作用。¹⁵ 纳入18-85岁无症状中重度AS个体。完整的纳入和排除标准已有先前发表。¹⁵ PRIMID-AS研究的样本量基于80%的把握度确定，旨在证明MPR在预测症状发作方面比运动试验具有更高的准确性，这是原始研究的主要目标。本分析是主研究的回顾性分析。本报告纳入CT扫描可用于EAT测量的参与者。

为作为比较组并定义本地区人群的正常EAT值，本报告还纳入了"2型糖尿病成人亚临床心血管功能障碍的患病率和决定因素"研究（NCT03132129）中招募的无心血管疾病史、体征或症状（包括有症状的冠状动脉、外周或脑血管疾病、瓣膜性心脏病、心律失常或心力衰竭）的对照参与者。¹⁶ 在该对照队列中，他汀类药物治疗和控制良好的高血压不是排除标准。

患者和公众参与（PPI）成员参与了原始PRIMID-AS研究的实施，详情与当地心血管PPI小组共享并纳入反馈。一名外行成员也是研究指导委员会的成员。

研究流程

所有参与者在基线时接受了全面的心血管成像检查，包括经胸超声心动图、非对比增强心脏CT和多参数心脏MRI。收集了人口统计学和人体测量数据。体表面积使用Mosteller公式计算。¹⁷

图像获取与分析

使用多探测器CT扫描仪获取非对比增强CT扫描，采用前瞻性心电门控在R-R间期的70%触发，管电压为120 kVp。原始数据以3.0 mm层厚重建。

使用全自动深度学习软件（QFat, V.2.0；Cedars-Sinai医学中心，洛杉矶，加利福尼亚州），¹⁸ 如先前所述，¹⁶ 测量EAT体积和平均CT衰减值（代表组织密度）。图1显示了一个带有轮廓的CT切片示例。脂肪组织使用−190至−30的Hounsfield单位范围定义。¹⁸ 对轮廓进行了最小调整。EAT体积按体表面积标准化。

图1

一名AS参与者的CT切片示例。使用深度学习模型每三片计算心包轮廓，然后在切片之间插值。在轮廓内，Hounsfield单位为−190至−30的像素以紫色突出显示，识别心外膜脂肪组织（EAT）。然后计算EAT体积和平均CT衰减值。

使用3T平台进行心脏MRI，包括长轴和短轴平面的标准平衡稳态自由进动（bSSFP）电影成像、静息和腺苷应激首过灌注以及延迟钆增强成像。¹⁵

使用cvi42（V.5.10.1，Circle Cardiovascular Imaging，卡尔加里，加拿大）对左心室质量、容积和应变进行分析，如 elsewhere 所述。¹⁹ 为便于解释，应变测量以正值表示，值越低表示应变越差。在AS参与者中，使用模型无关反卷积计算静息和应激心肌血流量，使用Q-mass V.7.1（Medis，莱顿，荷兰）进行轮廓勾画；在对照参与者中，使用内联自动重建和后处理。²⁰ MPR计算为应激与静息心肌血流量的比值。两名观察者共同确定延迟钆增强的存在和分布。

根据国际指南，由英国超声心动图学会认证的心脏生理学家对AS参与者进行了全面的经胸超声心动图检查。

主动脉瓣狭窄患者的随访

主要结局为需要进行主动脉瓣置换（AVR）的典型AS症状、心血管死亡或主要不良心脏事件（心力衰竭、胸痛、晕厥、心律失常住院）的复合终点。参与者每6个月随访一次，至少12个月或直至达到终点。独立委员会裁定纳入主要结局的事件。

统计分析

使用Shapiro-Wilk检验、直方图和Q-Q图评估数据的对称分布和正态性。连续、对称分布的数据以均值（标准差）表示，非正态分布的数据以中位数（四分位距）表示。分类数据以频数（百分比）表示。在评估正态性和方差齐性后，适当使用双样本t检验和Wilcoxon秩和检验比较AS和对照队列之间的成像变量。使用Pearson相关系数评估标准化EAT体积与平均CT衰值之间的相关性。

在AS参与者中，使用散点图和Pearson相关系数评估CT衍生的EAT测量值与超声心动图AS严重程度测量值之间的相关性。使用散点图和单变量线性回归分析评估EAT与左心室重构MRI测量值之间的关联。为进一步评估这些关联，对每个左心室重构的MRI测量值进行了初始多变量回归模型，模型中包含已知与AS中左心室重构相关的变量。该模型包括年龄、性别、BMI、收缩压、糖尿病状态和标准化主动脉瓣面积（AVA）。然后将标准化EAT体积和平均CT衰值分别添加到该模型中，以评估其与每个MRI标志物的独立关联。所有线性回归分析均评估了残差正态性、方差齐性以及定量预测因子的线性等基本假设，并在多变量分析中评估了多重共线性。

使用Cox回归分析评估EAT测量值与主要结局（至事件时间）的关联。使用log-rank检验构建Kaplan-Meier曲线，并使用受试者工作特征曲线和Youden指数获得每个EAT测量值的最佳截断值。起始和结束时间点分别定义为入组研究和结局发生时间或最终随访时间点（至少12个月）。使用年龄和性别（两者均与结局相关）以及每个EAT测量值作为连续变量进行多变量Cox回归分析（"模型1"）。为评估任何关联是否独立于BMI和糖尿病状态（已知与EAT体积增加相关）¹⁶ 以及标准化AVA（AS严重程度与结局相关），在进一步的多变量Cox回归分析中将这些测量值添加到模型1中（"模型2"）。评估了比例风险假设和定量预测因子的线性假设。

使用R统计计算环境进行统计分析。²¹ p值<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

在PRIMID-AS研究纳入的174名参与者中，¹⁵ 136名个体具有可用的可分析CT扫描（图2）。纳入了39名对照参与者。与对照组相比，AS参与者年龄更大，BMI和收缩压更高（表1）。此外，高脂血症的患病率更高。三分之一的AS参与者同时患有冠状动脉疾病，13%患有2型糖尿病。60%的AS参与者服用他汀类药物，而对照参与者为21%。

图2

本报告纳入AS患者和对照参与者。

表1 人口统计学和人体测量数据

在AS参与者中，中位AVA为1.1（0.9, 1.4）cm²，平均压力梯度为32.3（26.0, 40.5）mm Hg，中位峰值流速为3.7（3.5, 4.2）m/s，71%（96名）的参与者符合一项重度AS标准（在线补充表1）。心脏MRI结果见表2。

表2 AS患者和对照参与者的CT和MRI结果

心外膜脂肪组织测量值

与对照组相比，AS参与者的标准化EAT体积显著更高，EAT平均CT衰值更低（表2，图3）。这独立于两个队列之间不同的年龄。标准化EAT体积与平均CT衰值呈负相关（图3；r=−0.757，p<0.001）。

图3

箱线图显示（a）AS患者和对照参与者的标准化总心外膜脂肪组织（EAT）体积和（b）平均EAT CT衰值（离群值定义为大于或小于四分位距的1.5倍），（c）标准化EAT体积与平均EAT衰值相关性的散点图，回归线和灰色阴影区域显示95%置信带。HU，Hounsfield单位。

EAT与主动脉瓣狭窄严重程度测量值的关联

标准化EAT体积增加与平均压力梯度（r=−0.203，p=0.018）和主动脉射流峰值流速（r=−0.212，p=0.013）呈弱负相关，而平均EAT CT衰值与这些测量值呈正相关（r=0.351，p≤0.001和r=0.353，p≤0.001；在线补充图1）。两种测量值均与标准化AVA无显著相关性（标准化EAT体积：r=0.164，p=0.058；平均EAT CT衰值：r=−0.0018，p=0.832）。

EAT与心脏MRI参数的关联

在AS队列中，标准化EAT体积增加与较低的周向早期舒张应变率（PEDSR）相关（校正r²=−0.042，p=0.012；图4），而较高的（较不负值）平均EAT CT衰值与单变量分析中较高的标准化左心室质量相关（校正r²=0.058，p=0.003；图4）。在校正年龄、性别、BMI、收缩压、糖尿病状态和标准化AVA后，只有平均EAT CT衰值仍与标准化左心室质量相关（在线补充表2）。未发现MPR与EAT的任何测量值之间存在统计学显著关联。

图4

AS参与者中标准化心外膜脂肪组织（EAT）体积和CT平均衰值与心脏重构、亚临床功能障碍和心肌灌注的MRI测量值之间的关联（灰色阴影区域显示95%置信带）。GLS，全局纵向应变；HU，Hounsfield单位；LVM/V，左心室质量/容积比；LVMi，按体表面积标准化的左心室质量；MPR，心肌灌注储备；PEDSR，早期舒张应变峰值率。

EAT与AS结局的关联

在中位随访370天（IQR 311–473天）期间，42名（31%）AS参与者发生主要结局，其中40名出现需要进行AVR的症状。在Cox回归分析中，标准化EAT体积增加和平均CT衰值降低与经年龄和性别校正后的较低事件发生率相关（表3；"模型1"）。在进一步调整BMI、糖尿病状态和标准化AVA后（"模型2"），标准化EAT体积仍与结局呈相同方向关联；然而，平均EAT衰值不再显著。当在模型中使用AS严重程度的不同测量值时，结果相似。

表3 主动脉瓣狭窄结局的Cox比例风险模型

标准化EAT体积升高的最佳截断值定义为61.8 cm³/m²，平均CT衰值降低的最佳截断值定义为−78 Hounsfield单位。图5显示了使用这些截断值的主要结局的Kaplan-Meier曲线，表明标准化EAT体积低于61.8 cm³/m²的参与者事件发生率显著高于标准化EAT体积较高的参与者，而EAT衰值的差异无统计学意义。

图5

主要结局的Kaplan-Meier曲线：（a）标准化心外膜脂肪组织（EAT）体积和（b）平均EAT CT衰值。中位随访时间370天（IQR 311–473天），删失比例为69%。

讨论

在初始无症状的中重度AS患者中，与对照组相比，参与者的标准化EAT体积更高，平均CT衰值更低。EAT体积与AS严重程度呈弱正相关。平均EAT CT衰值与标准化左心室质量呈正相关，但在调整混杂变量后，未发现标准化EAT体积与左心室重构之间存在关联。较高的标准化EAT体积与需要进行AVR的症状和心血管事件发生率降低相关，且独立于人口统计学和代谢因素以及AS严重程度。

EAT与左心室重构

多项研究已证明EAT量与左心室重构之间的关联，但对EAT密度的评估有限。我们发现较高的平均EAT CT衰值与标准化左心室质量增加相关。较高的平均EAT CT衰值通常与较低的EAT体积相关，如本队列所示。⁹ 较低的EAT CT衰值可能反映脂肪细胞中甘油三酯沉积增加，且与2型糖尿病中的心脏功能障碍相关。¹⁶ 然而，较高的平均EAT CT衰值可能由于水:脂比例增加而与沉积物内炎症增加相关，类似于冠状动脉周围脂肪组织中所见。²² 鉴于本研究中与较低主要结局事件相关的较低平均EAT CT衰值与较高的EAT体积相关，所观察到的现象可能反映了体积增加且衰值降低的EAT沉积的保护作用。

在无症状AS患者中，Arangalage等人发现CT衍生的EAT体积与左心室质量独立相关。然而，该研究纳入了AS严重程度更广泛的谱系，仅有17%符合重度AS标准。²³ 此外，左心室质量使用超声心动图测量，而本研究使用心脏MRI，这是量化左心室质量更可靠的手段，而超声心动图往往高估左心室质量。²⁴ 他们还使用了更宽的Hounsfield单位阈值来定义CT中的脂肪组织。在至少轻度钙化AS的类似队列中，Geers等人发现标准化EAT体积与左心室质量、全局纵向应变和室间隔厚度相关；然而，未对任何混杂变量进行调整。¹⁴ 此外，在重度症状性AS中，Mancio等人证明CT衍生的EAT体积与使用超声心动图测量的标准化左心室质量和左心室容积相关；然而，他们也未进行多变量分析。²⁵ 使用超声心动图测量值的进一步研究发现，EAT厚度（可能无法代表整个心外膜沉积的单一线性测量值）与左心室质量指数呈正相关，且在校正BMI、糖尿病和瓣膜疾病严重程度后仍保持相关。²⁶ 该研究纳入了疾病进展更严重的参与者，并且糖尿病患者比例更高（36%）。已知糖尿病患者EAT体积增加，且先前已证明在AS中同心性左心室肥厚的患病率更高。²⁷ 与本研究结果类似，在轻度至中度AS严重程度的患者队列中，CT衍生的EAT与超声心动图的全局纵向或周向应变无相关性，但与左心室舒张末期和收缩期压力呈弱相关。²⁸ 本研究发现标准化EAT体积与周向PEDSR（舒张功能标志物）相关，但这种关联不独立于年龄、性别和主动脉瓣疾病严重程度。

EAT、肥胖与AS临床结局

两项先前研究调查了EAT体积与AS临床结局的关联。与我们的结果相反，Davin等人发现使用MRI测量的标准化EAT体积增加与中重度AS患者的全因死亡率和需要症状驱动手术相关。¹³ 他们对多个变量（包括AVA、相对壁厚、甘油三酯和肌酐）进行了调整，但未对性别和BMI等重要因素进行调整。此外，无症状参与者的数量较少，随访期中位数为34个月，长于本研究，大多数参与者在随访期间经历临床结局（本研究为31%）。此外，高低EAT体积参与者之间无事件生存期的分离发生在12个月之后，这是我们中位随访期。他们使用MRI测量EAT体积，技术难度更大，因为EAT可能更难与心包脂肪组织区分，且不提供组织密度信息。⁹ 在另一项针对无症状轻度至重度AS患者（仅17%为重度AS）的研究中，中位随访48个月，Geers等人证明EAT体积增加与全因死亡率相关，独立于年龄、BMI和射血分数。然而，他们未发现AS严重程度与EAT之间的相关性。无事件生存期的分离也发生在我们中位随访期之后。该研究还探索了与我们不同的终点，且未报告参与者的死亡原因。¹⁴

多项研究评估了肥胖在AS进展中的作用。同一研究团队的两项先前研究发现，与无肥胖患者相比，肥胖患者的死亡率较低，且独立于AS严重程度。⁶⁷ 然而，在另一项排除了已知其他心血管疾病和糖尿病患者的研究所中，超重或肥胖与全因死亡率增加相关，但在调整年龄和其他测量值后与AS相关事件无关。²⁹ 此外，在经导管主动脉瓣植入术后患者中报告了更好的短期和长期结局。⁸ 已提出AS中可能存在的"肥胖悖论"的几种可能解释，包括肥胖患者年龄较轻且结果由"代谢健康"的肥胖个体驱动、低BMI患者的恶病质和虚弱增加，以及肥胖患者心肌保护药物使用增加。然而，这些因素无法解释我们的新发现，因为大多数个体既非低体重也非高体重，且EAT可能对本患者队列的症状进展发挥单独的心肌保护作用。这种作用发生的机制可能提供有关疾病状态下EAT-心肌相互作用的信息，并有助于将EAT开发为治疗靶点。

优势与局限性

参与者是前瞻性招募和随访的，使用多模态成像进行了全面表型分析，包括CT衍生的体积和密度EAT测量。⁹ 然而，这是对先前招募队列的回顾性分析，由于其观察性设计的性质，可能存在无法通过多变量调整克服的混杂因素，存在未测量的混杂因素。20名参与者的CT扫描不可用于分析，另有18次扫描无法获得EAT测量值，导致数据缺失，以及少量额外数据缺失。此外，鉴于随时间推移的固有选择偏倚，在评估事件风险时应谨慎解释风险比（HR）。这些因素限制了从结果中得出因果推论。此外，所有参与者均为白种人，限制了对其他人群的普遍适用性。最后，除BMI外，未提供其他脂肪测量值，包括腰围和腹部内脏脂肪。

结论

与对照组相比，无症状中重度AS患者的CT测量EAT体积和EAT密度增加。在校正重要人口统计学因素、合并症和疾病严重程度后，未发现标准化EAT体积与AS左心室重构标志物之间的关联。然而，较低的平均EAT CT衰值与较低的标准化左心室质量相关。较高的标准化EAT体积与需要进行AVR的症状和心血管事件发生率降低相关。需要在更大人群中进行进一步研究，以验证这些发现并确定EAT是否在AS症状进展中具有潜在保护作用。

【全文结束】