据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项新研究表明，一种在小鼠胃中发现的真菌可能对真菌在胃肠道内的进化具有重要意义。这一发现表明，迄今为止的临床前研究忽视了一个主要的小鼠生理影响因素。
科学家们最近开始认识到，天然栖息在肠道中的微生物（通常称为“共生菌”）对人体健康和疾病的重要性。例如，已知细菌共生菌对人类免疫系统有重大影响；这些群体的异常变化已被与癌症、炎症性疾病甚至抑郁症联系在一起。
然而，由于缺乏良好的小鼠模型来研究真菌共生关系，肠道真菌共生菌如何影响免疫系统仍不十分清楚。
这项新研究于11月27日发表在《自然》杂志上，发现一种名为Kazachstania pintolopesii的酵母在野生小鼠的胃中非常丰富，这种酵母特别适应小鼠，并通过增强其对寄生虫的免疫保护而使它们受益，但同时也会增加它们对某些过敏的易感性。
“多年来，我们一直在寻找真正的小鼠真菌共生菌，但通过对实验室小鼠的真菌DNA进行分析，发现它们的真菌种群往往是短暂的，并且在不同的小鼠群体之间差异很大，”该研究的高级作者、医学免疫学副教授、Jill Roberts炎症性肠病研究所成员、威尔康奈尔医学院免疫学与微生物病原学研究生项目教员Iliyan Iliev博士说。
2019年，由合著者Barbara Rehermann博士领导的团队发现，用野生小鼠的肠道微生物饲养的“野生型”实验室小鼠比传统实验室小鼠更好地模拟人类免疫反应。Iliev的实验室参与了那项研究，发现在这些小鼠的肠道中真菌DNA水平显著更高——比之前在实验室小鼠中观察到的高出几个数量级。
“这是一段类似‘福尔摩斯’的故事，我们开始寻找优势真菌，将研究扩展到其他小鼠群体，”Iliev说。
该团队在纽约市和洛杉矶的灭鼠公司提供的粪便样本和其他材料中寻找真菌的证据，并从多个使用或销售实验室小鼠的研究机构获取样本。最终，他们确定K. pintolopesii在野生小鼠中非常普遍，但在实验室小鼠群体中也经常存在，而研究人员却不知情。
“在许多类型的小鼠研究中，这种真菌的存在与否应被考虑在内，”共同第一作者、Iliev实验室的博士后研究员Yun Liao说。
“K. pintolopesii可以完全改变实验结果，”共同第一作者、博士生Iris Gao说。
研究人员发现，K. pintolopesii可以迅速定植在实验室小鼠的胃肠道中，可靠地传递给新生小鼠，并以某种方式逃避宿主的抗真菌免疫，即使它部分抑制了其他真菌的生长——所有这些都暗示这种真菌已经进化为生活在小鼠体内，是一种真正的共生菌。
然而，在饮食变化或抗生素等引起的胃肠道黏液波动时，这种真菌会激活IL-33细胞因子的产生，从而被免疫系统识别。这种细胞因子反过来触发所谓的“2型”免疫反应。这种真菌通过增强2型免疫反应抑制其他真菌并保护宿主免受寄生虫侵害，但也加剧了食物过敏，研究团队发现。
“如果你使用小鼠研究过敏、寄生虫感染、癌症发展或其他任何涉及2型或17型免疫反应的领域，那么这种真菌可能是一个不应忽略的重要因素，”Iliev说。
虽然这项研究表明K. pintolopesii是真菌共生的一个良好模型，但它也提出了重要的问题：这种真菌是否是小鼠微生物组的正常组成部分，应该始终存在于实验室小鼠中，尤其是在涉及免疫学的研究中？是否存在一种类似的真菌共生菌，促进人类的2型免疫反应？
Iliev和他的实验室目前正在多个机构之间的研究合作中寻求这些问题的答案，这些机构包括Broad研究所、国家卫生研究院和宾夕法尼亚州立大学。
这项研究得到了国家糖尿病和消化肾病研究所、国家过敏和传染病研究所和国家癌症研究所的支持，这些机构均隶属于国家卫生研究院。
许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新和提供专家指导。该机构公开披露这些关系以确保透明度。有关此信息，请参见Iliyan Iliev博士的个人资料。
Jim Schnabel是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。
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