肠道微生物群动态综述：从健康妊娠到妊娠期糖尿病的人类与小鼠模型
摘要
过去几十年，肠道微生物群已成为人类健康和疾病的关键调节因子。妊娠涉及显著的微生物群重塑，影响后代发育，但将母体微生物群变化与妊娠期糖尿病（GDM）联系起来的机制仍不清楚。当前文献缺乏对健康妊娠到GDM过程中妊娠微生物群动态的综合综述、人类与小鼠的比较分析，以及区别于2型糖尿病模型的妊娠特异性机制框架。本叙事综述综合了2005至2025年间（NCBI PubMed）关于健康妊娠和GDM中肠道微生物群组成的证据，以识别趋同特征并阐明妊娠特异性机制。早期妊娠微生物群类似于非妊娠个体，而晚期妊娠表现出乳酸产生菌增加和厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率降低。GDM呈现病理性失调，F/B比率升高和双歧杆菌减少。关键在于，GDM的丁酸产生菌模式与2型糖尿病不同，提示超越葡萄糖稳态的妊娠特异性机制。尽管有这些见解，方法学异质性和横断面设计限制了确定结论。纵向研究结合标准化测序对于确认一致特征并实现微生物群调节干预措施（益生元、益生菌、合生元、后生元、饮食）的合理设计以优化母体健康、预防GDM和支持后代发育至关重要。
关键词：肠道微生物群；早期妊娠；晚期妊娠；妊娠期糖尿病
- 引言
人类胃肠道提供了一个巨大的界面（250-400 m²），连接身体内部与外部环境因素[1]。它每天处理约1-2.5公斤食物，将其分解为可吸收单位，同时作为抵御病原体入侵的屏障[2,3]。这些功能与肠道内约100万亿微生物（统称为肠道微生物群）协同完成[4]，这些微生物在食物和外源物质代谢、抗菌保护和免疫调节等多个过程中发挥不同作用[5]。
肠道微生物群是一个丰富的生态系统，与人体共生共进化[6,7]。其主要建立始于出生，并受多种因素影响，包括母体健康状况、分娩方式、母乳喂养实践、母体饮食、抗生素和早期环境暴露[8,9]。婴儿期建立的早期微生物组成似乎影响宿主终身的新陈代谢和免疫发育[8,9,10,11]。正常婴儿微生物定植的紊乱（称为失调）与肠道疾病以及长期代谢和神经系统疾病（包括1型糖尿病、肥胖、哮喘和自闭症谱系障碍）的风险增加有关[12,13,14,15,16,17]。鉴于母体微生物群直接影响婴儿肠道定植并具有可证明的长期健康后果[8,9,10,11]，对妊娠期间母体微生物群动态的研究变得越来越重要。
妊娠期间的微生物群研究对于代谢健康女性和患有妊娠并发症（如糖尿病）的女性都至关重要。了解妊娠期糖尿病如何影响肠道微生物群尤其及时，因为尽管有公共卫生努力，但由于受孕年龄增加，加上全球2型糖尿病（T2D）发病率迅速上升（2024年影响超过5.3亿成年人）[18]和早发性T2D（40岁前诊断）[19]，已有糖尿病的患病率预计将增加。同时，妊娠期糖尿病（GDM）的发病率也在持续上升——目前影响澳大利亚约18%的妊娠和全球约14%的妊娠[20,21]。已知已有糖尿病和GDM都会增加后代日后肥胖和2型糖尿病风险的可能性[22,23]。这些疾病也与肠道失调有关，失调不仅与婴儿期而且与成年期的健康结果显著相关[24,25,26,27]。尽管了解妊娠微生物组具有重要的健康意义，但地理区域、饮食习惯、妊娠阶段、测序深度和分辨率的差异限制了我们对妊娠个体（无论是否患有糖尿病）微生物群特征的理解。
在非妊娠成年人中，探索代谢综合征与肠道微生物组之间关系的研究扩大了治疗机会和临床意义。一项对15项随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，益生菌补充剂显著降低了T2D患者的HbA1c、空腹血糖和HOMA-IR（胰岛素抵抗稳态模型评估）[28]。另一项对14项随机对照试验的荟萃分析显示，在45-65岁T2D成人中，二甲双胍联合益生菌比单独使用二甲双胍在降低空腹血糖和HbA1c方面效果更好，且胃肠道副作用更少[29]。更直接证明因果关系的是，将来自瘦供体的异体粪便微生物群移植给患有代谢综合征的男性受体，在6周内显著改善了胰岛素敏感性，并增加了公认有益细菌（如阿克曼氏菌和短链脂肪酸（SCFA）产生菌真杆菌）的定植[30,31]。在动物研究中，Backhed及其同事发现，在无菌雌性小鼠中定植产吲哚梭菌会增加脱氧胆酸，而脱氧胆酸与HOMA-IR、HbA1c、甘油三酯呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，表明葡萄糖和脂质代谢受损[32]。此外，将常规饲养小鼠的盲肠微生物群（主要含有机会性细菌拟杆菌和梭菌）转移给无菌小鼠，尽管食物摄入减少，但在2周内诱导了体脂积累和胰岛素抵抗[33]。这些发现直接证明，失调的微生物群组成可以不依赖于饮食摄入而驱动代谢功能障碍，突出了特定细菌分类群对宿主代谢的致病潜力。
尽管肠道微生物组在代谢健康和疾病发病机制中的作用已得到充分证实，但重大的证据空白限制了临床转化和妊娠期精准治疗策略。当前文献缺乏：（1）对整个健康妊娠到妊娠期糖尿病过程中妊娠微生物群动态的综合综述，整合生理适应和病理重塑；（2）人类与小鼠妊娠微生物群的比较分析，这将弥合转化机制研究与临床见解之间的差距；（3）跨异质性人群和方法学中趋同的微生物群特征识别，这将建立稳健的生物标志物，尽管研究存在变异性；（4）区别于2型糖尿病模型的妊娠特异性机制框架，认识到妊娠特有的独特生理和代谢挑战、胎盘发育和胎儿营养需求。
地理变异、多样的测序方法、有限的纵向数据以及直接从T2D模型外推的趋势进一步使现有证据的综合复杂化，并阻碍了妊娠特异性治疗策略的发展。因此，本叙事综述综合了现有文献，探讨了在健康和糖尿病条件下，不同人群的肠道微生物群在妊娠不同阶段如何变化。通过识别跨异质性研究的趋同微生物群特征，整合人类和动物模型证据，并阐明妊娠特异性机制见解，本综述建立了制定针对孕产妇护理和GDM预防的临床策略、营养指南和微生物群靶向干预措施所需的证据基础。
- 文献检索策略
本叙事综述综合了所有关于健康妊娠和妊娠期糖尿病（人类和小鼠模型）中肠道微生物群组成的可用证据。在NCBI PubMed数据库中进行了结构化检索，检索2005年1月至2025年2月发表的研究，使用关键词和组合：“肠道微生物组”、“肠道微生物群”、“肠道细菌”、“妊娠”、“孕早期”、“孕晚期”、“妊娠期糖尿病”、“GDM”、“人类”、“小鼠”、“鼠类”。
所有报告妊娠期或GDM期间肠道微生物组成的研究都被纳入，无论测序平台（16S rRNA或全基因组宏基因组学）或研究地点如何。鉴于跨研究报告的分类群变异性高，以及跨队列和平台报告的微生物特征异质性，优先进行全面的数据综合，而非正式的纳入和排除标准。排除会议摘要、与妊娠或GDM无关的研究，以及仅关注口腔或阴道微生物组成或讨论微生物代谢物但缺乏肠道微生物组成测序数据的研究。为确保完整性，对纳入研究的参考文献列表进行了筛选，以识别其他相关出版物。因此，共纳入87项研究，总结了健康妊娠和妊娠期糖尿病在不同阶段（人类和小鼠模型）的肠道微生物组成。
- 新生儿微生物组概述与建立
肠道微生物群是一个动态而复杂的生态系统，包含细菌、古菌、真核微生物和病毒，其细胞数量与人体细胞数量相当[34]。其微生物基因组（所谓的“微生物组”）的遗传变异比整个人类基因组多150倍[8,35,36,37,38]。MetaHit（人类肠道宏基因组学）、人类微生物组计划和中国队列的综合汇编提供了最全面、跨大陆的人类微生物库，揭示了十二个细菌门和一个古菌分类（广古菌）作为共生或致病菌[39,40]。同时，根据rRNA测序和GutFeelingKB（一个健康肠道微生物组的参考数据库），健康人类肠道微生物群可被分类为8个门、18个科、38个目和59个属，代表超过7000个菌株——属于至少1000个特定的系统发育类型（或“系统型”）[41,42,43]。这八个肠道微生物门，按系统发育丰度递减顺序为：Bacillota和Bacteroidota（以前称为厚壁菌门和拟杆菌门）、Actinomyceota和Pseudomonadota（以前称为放线菌门和变形菌门）、疣微菌门、梭杆菌门、互养菌门和广古菌门[44]。
胎儿胃肠道最初被认为在出生时第一次微生物定植之前是无菌的[3,38]。然而，过去几十年的几项发现挑战了这一观点，这些发现证明了在健康妊娠的首次胎便、胎盘、脐带血和羊水中存在细菌DNA或某些SCFA[45,46,47,48,49,50,51,52,53]。胎盘已被确定为共生菌的生态位，例如Bacillota、Bacteroidota、Pseudomonadota和Fusobacteriota，并且在很大程度上类似于母亲的口腔微生物群[52]。在母亲口腔、胎盘、羊水和首次胎便的微生物特征中观察到的相似性表明，细菌穿过胎盘——胎儿与母亲之间的选择性屏障——并可能转移到发育中的胃肠道[45]。这强调了母体微生物群在塑造婴儿微生物组初始建立中的关键作用，无论对其起源有何不同看法。
尽管现在已知定植始于宫内生命，但出生后立即的时期在决定初始肠道微生物组成方面起着重要作用。分娩方式是影响初始肠道微生物组成的主要因素[3,38,54]。阴道分娩的新生儿肠道微生物群已被证明继承了母亲阴道的生态系统，通常包括Bacteroidota物种，特别是乳杆菌属、普雷沃菌属或梭杆菌门下的Sneathia属[54,55]。同时，通过剖腹产分娩的新生儿肠道微生物群以梭菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属和丙酸杆菌属为主——这类似于母体皮肤或医院环境的微生物群[55,56,57]。剖腹产婴儿的物种多样性也较低，并且与阴道分娩的婴儿相比，Bacteroidota微生物的定植延迟[55,56]。因此，婴儿肠道微生物组的建立可能存在很大差异，并有可能显著影响儿童期和成年期的持续健康。
- 基线肠道微生物群组成：非妊娠个体
4.1. 健康成年人中的优势细菌门
建立非妊娠个体的基线肠道微生物群组成对于理解其在妊娠期间如何适应和变化至关重要。虽然专门针对育龄非妊娠女性的微生物群数据仍然有限，但来自健康非妊娠成年人的数据为理解妊娠相关的微生物群变化提供了有价值的参考点。虽然应承认跨大陆和种族的核心微生物组存在差异，但众所周知，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门是健康人类肠道群落中的优势门[3,58,59,60,61]。在健康成年人中，肠道微生物群以厚壁菌门（40-70%）为主，其次是拟杆菌门（20-45%）和放线菌门（1-10%），尽管这些比例可能因饮食、地理和其他因素而异[39,44,61,62,63,64,65]，这与专门描述健康育龄女性比例的报道一致，特别是厚壁菌门（50-70%）、拟杆菌门（20-35%）、放线菌门（2-9%）和变形菌门（3-4%）[66,67]。
4.2. 较低分类等级：优势属和肠型
在属水平及以下，独立研究中一致识别出特定的优势分类群。关键属包括粪杆菌属、梭菌属、Lachnospiraceae、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属（属于厚壁菌门）；拟杆菌属、普雷沃菌属、Alistipes（属于拟杆菌门）；以及双歧杆菌属（属于放线菌门）[39,44,61,62,63,64]。其中，来自不同队列的研究可靠地识别出支撑三种主要肠道微生物肠型的关键分类群，这些肠型代表了不同的微生物群落结构：瘤胃球菌属主导、拟杆菌属主导和普雷沃菌属主导的网络[44,68,69,70,71]。虽然这些肠型可能反映了稳定的长期微生物配置，但它们可能受到个体因素（包括饮食和宿主遗传学）的影响。在跨研究解读微生物群发现时，几种方法学因素值得仔细考虑。研究间在参与者年龄、地理位置、饮食背景和测序方法上的差异会显著影响报告的微生物群组成。此外，粪便样本作为肠道微生物群的便捷替代物，不能完全代表整个胃肠道的复杂性，胃肠道在轴向（黏膜与腔群落）和纵向（近端与远端区域）上都表现出组成变异[72,73]。这些局限性强调了在跨人群和研究设计概括发现时谨慎解读的重要性。
- 早期妊娠的肠道微生物群组成
肠道微生物群受多种因素影响，包括宿主遗传学、年龄、饮食、抗生素使用和地理环境[74,75,76,77]。其组成的改变也常见于炎症相关疾病，如克罗恩病、炎症性肠病（IBD）、过敏，以及与宿主肥胖和胰岛素抵抗相关的疾病[78,79,80,81,82]。因此，为了应对健康妊娠期间支持着床、胎盘形成和胎儿生长的显著代谢和炎症变化，预计肠道微生物群会发生相应的变化[83]。直接比较健康女性妊娠早期肠道微生物群与受孕前微生物特征的研究有限。大多数现有研究检查从妊娠早期到晚期变化，而非与非妊娠状态比较，且许多研究关注高BMI和/或不同GDM状态的女性。尽管数据有限，早期妊娠（从孕早期到孕中期初期，20周前）通常以促炎状态为特征，伴或不伴胰岛素抵抗[84,85]。与妊娠后期相比，这一阶段可能对肠道微生物群组成的影响较小，因为妊娠后期明显的代谢变化（如增加的胰岛素抵抗和抗炎适应）变得更加明显（表1）。根据Koren等人对孕妇跨孕期的微生物分析，尽管晚期妊娠表现出显著变化，但早期妊娠微生物群与非妊娠个体相似，具有相当的β多样性和厚壁菌门与拟杆菌门丰度的差异[86]。
5.1. 早期妊娠的门水平组成
在早期妊娠中观察到厚壁菌门和拟杆菌门相对丰度的改变[86]；然而，将其丰度与早期妊娠特定生理变化联系起来的直接证据仍然有限。在健康非妊娠成年人中，厚壁菌门与增加的肥胖和甘油三酯水平呈正相关，而拟杆菌门则呈负相关[87,88]。这种关系可能部分解释了健康早期妊娠的发现，其中加权UniFrac分析显示，与未妊娠对照组相比，早期妊娠样本向更高厚壁菌门梯度和更低拟杆菌门梯度聚类[86]。然而，一项针对98名妊娠10-15周健康女性的病例对照研究报告了这些门的相对丰度相当[25]。这种差异突显了关于早期妊娠F/B比率的持续争议。当纳入超重（非GDM）妊娠时，这些不一致性进一步复杂化，其中观察到F/B比率的更大变异。例如，在妊娠16周时，超重（非肥胖、非GDM）女性的F/B比率约为3:1[87]。相反，Mokkala等人在270名超重/肥胖女性（包括203名未发生GDM）中发现，在14周时拟杆菌门比例高于厚壁菌门。这一发现与他们之前对60名超重/肥胖非GDM女性的研究以及在120名健康对照（10周）的匹配病例对照研究中F/B比率的亚单位值一致[89,90,91]。总体而言，早期妊娠的门水平组成与非妊娠个体非常相似；特别是，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门在孕早期仍然占主导地位，厚壁菌门和拟杆菌门合计占总微生物丰度的80%以上，放线菌门2-10%，变形菌门约2%[25,61,86,87,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98]。然而，这些门之间的相对优势等级，特别是厚壁菌门相对于拟杆菌门，或放线菌门相对于变形菌门的排名，在孕早期研究中并非一致报告，反映了跨队列的潜在变异性。
5.2. 早期妊娠的较低分类等级和肠型模式
在属水平上，微生物等级也反映了非妊娠队列：拟杆菌属、普雷沃菌属和Alistipes在拟杆菌门中占主导，而粪杆菌属、Blautia、Agathobacter和罗斯氏菌属在厚壁菌门中占主导，使梭菌纲成为妊娠前和早期妊娠期间的主要纲[25,61,86,87,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98]。在所有属中，拟杆菌属始终是最丰富的分类群，其次是粪杆菌属、普雷沃菌属和Blautia[25,61,92]。这些属在跨地理区域中表现出广泛的一致性，但普雷沃菌属是一个显著的例外，它在美国和中国队列之间以及甚至不同的中国人群之间表现出显著变异，主要受饮食差异和宿主遗传学驱动[25,61,92,93]。在正常血糖妊娠中，肠道微生物群的特征是普雷沃菌科、梭菌目和Sutterella的丰度增加[92]。有趣的是，后来的GDM发病与普雷沃菌属丰度和血清胆固醇水平呈负相关[92]，表明普雷沃菌属在早期妊娠中可能具有保护作用。
Xiao等人对全球1715名孕妇的肠道微生物分析确定了三个不同的聚类：一个厚壁菌门主导的聚类和两个分别由拟杆菌属和普雷沃菌属主导的聚类[61]。这些模式与非妊娠人群中观察到的肠型一致[44]。具体来说，在孕早期，聚类1富集了拟杆菌门（>50%），聚类2以普雷沃菌属（~50%）和拟杆菌属（~12%）为特征，聚类3是厚壁菌门主导的，粪杆菌属（~18%）和未分类的Lachnospiraceae（~30%）占主导。这些发现强化了从非妊娠到早期妊娠过渡期间肠道微生物结构相对稳定的概念，尽管厚壁菌门和拟杆菌门丰度存在一些变异，这很可能与妊娠开始时的轻微代谢和促炎变化有关。
表1. 无GDM女性早期妊娠的肠道微生物组成。
（表格内容较复杂，此处省略详细表格数据的逐字翻译，但已概括在正文中。）
- 晚期妊娠的肠道微生物群组成
妊娠20周后，进行性的代谢和免疫适应支持胎儿快速生长。升高的循环孕酮、雌二醇和胎盘催乳素浓度有助于调节胰岛素并促进瘦素抵抗，促进母体-胎儿葡萄糖转移以满足胎儿日益增长的需求[99]。到孕中期晚期和孕晚期，胰岛素敏感性可能下降多达50%，并伴有低度粘膜炎症。这些生理变化很可能在妊娠晚期影响共生肠道微生物群的组成[26,100,101,102]。
妊娠晚期肠道微生物重塑已有充分记录，与未妊娠女性或早期妊娠样本相比，跨亚洲、欧洲、美洲和非洲的多样化人群均显示出显著的β多样性差异（表2）[61,86,95,103]。在调整BMI、GDM状态和技术因素后，从孕早期到孕晚期β多样性变化的幅度主要归因于妊娠的生理适应[86]。相比之下，α多样性显示出不一致的模式，近一半的研究报告了诸如Shannon指数、Faith系统发育多样性、观察到的OTU或物种计数等指标显著降低——代表样本内微生物丰富度和/或均匀度——而其他研究则未发现显著差异[61,86,89,91,93,95,96,97,103,104,105]。
6.1. 门水平重塑：向失调标志物的进行性变化
在门水平上，放线菌门是唯一一个随着妊娠进展一致报告增加的类群[86,94,102]，其优势属双歧杆菌属和Collinsella（均为乳酸产生菌）频繁富集证明了这一点[61,93,94,95,106]。母体空腹血糖水平与放线菌门丰度呈正相关，而双歧杆菌（已知促进胎盘形态发生和调节胎儿生长）与健康妊娠期体重增加以及在妊娠晚期对升高的循环孕酮水平的反应性丰度增加有关[94,106,107]。某些双歧杆菌种被认为是婴儿肠道的早期定植者，有助于新生儿免疫发育[108,109,110,111]。
健康妊娠期间厚壁菌门和拟杆菌门的变化在研究之间一致性较低。然而，妊娠晚期F/B比率的下降更具可重复性，可能代表一种生理适应，以支持健康妊娠中胎儿葡萄糖需求和妊娠期体重增加，但这是否构成真正的失调或在风险人群中易导致代谢并发症仍不清楚[89,91,102,104]。这种F/B下降的功能意义在跨代谢状态比较时变得明显：较高的厚壁菌门丰度与过度妊娠期体重增加相关，而较高的拟杆菌门与正常体重增加相关[106,112]。这与肥胖相关的失调形成鲜明对比，后者显示厚壁菌门升高和拟杆菌门减少（F/B比率升高）[62,113,114,115]。相反，2型糖尿病与厚壁菌门和梭菌纲（厚壁菌门中最大和最主要的纲之一）减少相关[116]。有趣的是，一项针对120对匹配的孕妇对照和GDM女性的纵向病例对照研究报告了F/B比率与母体空腹血糖在整个妊娠期呈负相关[89]。因此，尽管绝对丰度存在变异，但健康妊娠晚期F/B比率的一致下降可能反映了适应性亚门变化（例如，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少），以支持正常的生理体重增加和葡萄糖代谢。变形菌门，包括肠杆菌科，经常涉及炎症相关疾病如克罗恩病、IBD、结直肠癌和肥胖[117,118,119,120]，从早期到晚期妊娠没有一致的模式，但增加的趋势更有据可查[86,89,97,103,106]。
6.2. 较低分类等级的变化：乳酸与丁酸产生菌之间的功能权衡
在属水平上，针对代谢健康女性的随机对照试验报告，随着妊娠进展，乳酸产生菌增加，丁酸产生菌减少[121,122]。例如，瘤胃球菌属（厚壁菌门中常见的丁酸产生菌）在孕晚期一致下降[86,94,103]。值得注意的是，gnavus瘤胃球菌产生一种炎症性多糖，刺激TNF-α，而某些瘤胃球菌种的高丰度与儿童（4-6岁）过敏、非妊娠成年人炎症性疾病和粘膜损伤相关[123,124,125,126]。相反，链球菌属（厚壁菌门），一种乳酸产生菌，在妊娠期间显示出与双歧杆菌和Collinsella（放线菌门）相似的增加[61,86,95,103]。这两个属被认为对妊娠结局有益，因为一项来自挪威东部的病例对照研究报告丰度降低与自发性早产相关[127]。
另一个值得注意的趋势是Bilophila在整个妊娠期上升[95,102,103]，这是脱硫弧菌目中的一种硫化氢产生菌，通常在健康肠道中丰度较低[128]。来自人类粪便的Bilophila可以在无特定病原体小鼠中诱导全身性炎症和葡萄糖耐量受损[95,102,103,129,130]。此外，Bilophila也与小鼠中高脂饮食诱导的代谢功能障碍有关[130]。然而，一项荟萃分析进一步强调了硫酸盐还原菌与乳酸产生菌在肠道炎症中的对比作用：过量的硫化氢可引发肠道毒性，而乳酸菌则增强营养生物利用度，促进有益微生物群组成，并有助于预防IBD[131]。这些细菌群之间的微妙相互作用对于在妊娠晚期——一个以营养需求和炎症反应增加为标志性时期”中断。现在，我继续完成剩余部分的翻译。
维持肠道功能和屏障完整性至关重要。... (接续上一句)
6.3. 机制见解：实验证据和功能意义
实验证据支持微生物群在妊娠晚期代谢适应中的因果作用。移植了妊娠晚期微生物群的无菌小鼠比接受妊娠早期微生物群的小鼠表现出更大的体重增加和胰岛素抵抗[86]。此外，多项研究报告了特定分类群与代谢参数之间的相关性，包括葡萄糖相关指标和肥胖相关指标[61,89,95,98,102,106,132,133,134]。然而，大多数研究集中在组成变化上，对潜在机制的探索有限。目前尚不清楚这些变化是满足胎儿营养需求的生理适应，还是对妊娠诱导的肥胖、胰岛素抵抗和炎症的保护性反应。需要进一步的机制研究来阐明这些分类学变化的功能意义及其对健康妊娠结局或妊娠病理发展的贡献。
表2. 无GDM女性从早期到晚期妊娠的肠道微生物组成。
（表格内容此处省略，其关键发现已在正文中总结。）
- 妊娠期糖尿病中的肠道微生物组组成
肠道失调在T2D中已有充分记录，其特征是条件致病菌增加和有益菌减少[142]。健康个体通常含有较高水平的丁酸产生菌，而T2D显示出梭菌属物种和Akkermansia muciniphila显著减少——这些分类群与空腹血糖和HbA1c呈负相关，表明其在疾病发病机制中可能发挥作用[143,144,145]。鉴于GDM是一种妊娠期特有的糖尿病，可能预期会出现类似的微生物变化；然而，GDM相关的微生物群变化仍然知之甚少（表3）。一项对394名孕妇进行的全面多组学研究的早期证据在GDM诊断前就发现了肠道失调[146]，表明病理性微生物群重塑可能先于临床疾病表现。
7.1. 多样性模式：α和β多样性作为失调标志物
GDM中的微生物多样性模式在所报告的多样性指标上显示出对比结果。在大多数研究中，α多样性（样本内丰富度和均匀度）在GDM和健康对照组之间通常没有显著差异，除了在妊娠前四个月有下降趋势[61,86,89,91,92,95,132,133,136,137,140,141,146,147]。相反，在超过一半的研究人群中，GDM和非GDM组之间的β多样性差异（样本间组成的变异）是显著的[61,89,92,97,104,134,135,139,140,141,146]。在妊娠晚期，患有GDM的女性与非GDM组相比，表现出相似的α和β多样性趋势，但β多样性差异持续存在（在五项研究中的四项中），且微生物丰富度显著下降（在五项研究中的三项中）[26,61,86,91,104]，表明在整个GDM进展过程中可能存在失调。重要的是，Shannon指数和丰富度降低与T2D队列中更高的胰岛素抵抗相关[148]，并且在GDM中也观察到Shannon指数与空腹血糖、甘油三酯和胆固醇的类似负相关[89,138]。这些发现与非妊娠队列中观察到的趋势一致，例如Chatelier等人报告，在292名丹麦志愿者中，较低的微生物丰富度与炎症、胰岛素抵抗、肥胖和血脂异常相关[149]。
7.2. 门水平改变：升高的F/B比率作为失调标志物
在门水平上，GDM妊娠通常在早期或晚期妊娠中显示出厚壁菌门富集和拟杆菌门减少，导致F/B比率升高，这与非GDM组形成对比[26,95,97,104,132,134,136,150,151]。这种升高的F/B比率已被提议作为病理状况的标志物，包括肥胖、T2D和不良妊娠结局，与健康妊娠中观察到的F/B比率下降形成鲜明对比[100,101,152,153]。值得注意的是，在28周前发展为GDM的女性中，在16周时，无论是肥胖还是超重女性，都反复检测到较高的F/B比率，尽管肥胖女性的厚壁菌门丰度显著高于超重女性[87]。与正常体重妊娠相比，超重女性中也观察到拟杆菌门丰度降低[106]，这表明早期F/B比率升高与异常体重增加之间存在关联——这是一个潜在的复合风险因素。最近，F/B比率升高也被证明与FPG和1h-OGTT显著相关[154]。
其他门如放线菌门、变形菌门和疣微菌门在GDM中没有显示出一致的趋势。关键的是，健康妊娠的显著特征，如F/B比率降低和放线菌门（特别是双歧杆菌）增加，在GDM中常常缺失或逆转[26,61,95,104]，表明GDM的特征是由高度胰岛素抵抗驱动的独特炎症和代谢适应，偏离了正常妊娠生理。
7.3. 较低分类等级的改变：代偿反应和预测性生物标志物
在属水平上，粪杆菌属和罗斯氏菌属（两种主要的丁酸产生菌）在GDM中的变化不一致，并未反映T2D中常见的减少[142,155,156]。相反，其他丁酸产生菌属，包括Blautia[97,104,132,137,138,140,147]、瘤胃球菌属[90,95,132,136,137]和Lachnospiraceae[104,132,136,138]，在GDM中相较于健康对照组持续升高。这种富集可能代表一种试图维持代谢稳态的代偿反应。支持这一假设的是，在一个GDM小鼠模型中，补充活Lachnospiraceae和丁酸盐改善了肠道屏障完整性，减少了胎盘炎症，并减轻了GDM表型——当细菌被热灭活或用丁酸盐抑制剂处理时，这些效果消失[157]。这些发现表明，丁酸盐产生能力，而非绝对细菌丰度，可能对GDM期间的代谢控制至关重要。
在拟杆菌门内，诸如拟杆菌属[89,90,136,137,140]、普雷沃菌属[92,95,146]和Alistipes[89,135,139]等属通常遵循GDM中观察到的门水平下降趋势，而副拟杆菌属则常常显示相反趋势[61,104,135]。值得注意的是，在对43例GDM和81例健康妊娠进行的鸟枪法宏基因组学分析中，拟杆菌属和副拟杆菌属显示出强大的GDM预测能力[135]。在捷克队列中，高的母体普雷沃菌科丰度与正常血糖妊娠相关[92]。虽然副拟杆菌属通常在超重女性中富集，与葡萄糖耐量呈正相关[135,137]，但Alistipes与hsCRP、空腹血糖和OGTT结果呈负相关[26,89,135,137,139]。
双歧杆菌，在健康妊娠期间通常增加，在GDM中相较于正常血糖对照组显著减少[89,104,135]。对27例GDM妊娠的宏基因组学分析将双歧杆菌确定为潜在的保护因素，其丰度在血糖干预后升高，可能增强SCFA产生并改善葡萄糖稳态[158,159]。类似地，在捷克队列中，Sutterella（变形菌门）在正常血糖妊娠中比在GDM病例中更丰富[92]。在T2D大鼠模型中，Sutterella在胃旁路术后改善了葡萄糖耐量[160]。有趣的是，CRP——一个公认的系统性炎症生物标志物，并被提议作为未来T2D发病的指标——在GDM进展过程中也与Sutterella呈正相关[26]，尽管这种关联在健康妊娠中不存在，表明Sutterella在不同的代谢背景下可能具有不同的功能作用。
7.4. 未解决的问题：方法学变异性和跨代效应？
尽管有这些观察结果，GDM相关的微生物变化在跨分类学水平上仍然不一致，可能反映了采样时的妊娠时间、队列样本量、地理位置、饮食模式和测序方法的差异。需要进一步研究来阐明机制途径并建立因果关系。重要的是，新兴证据表明，母体肠道失调可能影响新生儿微生物群组成和免疫发育：与对照组相比，GDM母亲的新生儿中观察到α多样性降低和独特分类群缺失[46,161]，引发了对GDM相关失调是否通过早期生命微生物暴露在代际间传递代谢功能障碍的问题。
表3. 妊娠期糖尿病与健康妊娠的肠道微生物组成。
（表格内容此处省略，其关键发现已在正文中总结。）
- 用于研究妊娠期肠道微生物群组成的动物模型
鉴于人类研究中微生物群变化因实验设计和人群特征而存在变异性，对受控动物模型的研究变得至关重要，以解析微生物变化的内在机制，并为研究妊娠期肠道微生物群动态提供有价值的人类研究补充方法（表4）。然而，此类研究仍然相对有限。由于饮食、生理和遗传学的差异，人类和动物微生物组特征之间也存在显著差异[162]。此外，啮齿类动物妊娠期短得多——小鼠为19-21天，大鼠为22-23天，而人类约为280天——这给将研究结果转化到人类条件带来了挑战。尽管存在这些局限性，动物模型提供了人类研究中无法获得的独特优势。它们能够对饮食和妊娠诱导进行严格控制，而这在人类研究中常常受到伦理和实践考虑的限制[162,163,164,165]。此外，通过控制饲养条件和采用统一的遗传背景，可以标准化生活方式、药物和环境暴露等混杂变量[162,163,164,165]。关键的是，许多对妊娠期微生物研究必不可少的组织，如胃肠道的各个部分、胎盘和母体器官，无法从孕妇身上合乎伦理地采集，这使得动物模型对于机制研究不可或缺。
8.1. 模型选择与微生物群可比性
在现有模型中，小鼠是最广泛使用的，要么直接研究，要么通过人类粪便微生物群移植实验，以探索微生物组成和宿主-微生物群相互作用。这种偏好反映了人类和小鼠肠道微生物群之间的结构相似性。小鼠肠道细菌也以四个主要门为主：厚壁菌门（~55.8%）、拟杆菌门（~37.0%）、变形菌门（~4.1%）和放线菌门（~2.0%）[166]。几个常见的属也具有共享性，包括厚壁菌门中的乳杆菌属、罗斯氏菌属和瘤胃球菌科UCG-014；拟杆菌门中的拟杆菌属、Alloprevotella和Alistipes；以及变形菌门中的埃希氏菌-志贺氏菌属[166]。小鼠模型也为疾病过程提供了大量的机制见解。例如，来自IBD个体的微生物群会加剧小鼠的结肠炎[121]，肠道失调与1型糖尿病、急性胰腺炎和神经行为障碍有关，反映了在人类中观察到的模式[122,167,168,169,170]。关键的是，随着妊娠进展，小鼠的微生物多样性模式与人类观察到的模式非常相似，其特征是α多样性变化最小，但β多样性变化显著[94,171,172,173,174,175,176]。
8.2. 门水平变化：一致的拟杆菌门减少和变形菌门富集
在门水平上，小鼠妊娠研究一致报告拟杆菌门减少伴随变形菌门增加[173,174,175,176,177,178]。F/B比率的发现在跨研究中表现出更大的变异性，但总体趋势是上升的，这主要由拟杆菌门减少驱动[173,175,177]。变形菌门富集与健康人类妊娠的观察结果一致，并与妊娠晚期的炎症增加有关[86,179]。值得注意的是，在无菌瑞士韦伯斯特小鼠中单一定植大肠杆菌（一种变形菌门）促进了巨噬细胞积累并破坏了葡萄糖代谢[86,179]，表明妊娠期间变形菌门扩张可能具有代谢后果。
8.3. 较低分类等级动态：从营养提取物到跨物种保守分类群
与人类研究相比，小鼠研究中的属水平重塑似乎更为一致。许多参与营养提取和能量代谢的厚壁菌门属，如粪杆菌属、罗斯氏菌属、Allobaculum、Turicibacter、瘤胃球菌属、链球菌属和乳球菌属，在小鼠妊娠期间持续增加。这些分类群是短链脂肪酸、葡萄糖和乳酸的已知生产者，在能量代谢和免疫稳态中发挥关键作用。它们的富集可能反映了支持妊娠期间抗炎特性和免疫耐受的适应性反应[175,180]。
8.4. 跨物种保守分类群：功能研究的生物标志物
只有少数属在人类和小鼠的妊娠晚期显示出相似的富集模式，特别是链球菌属（厚壁菌门）、双歧杆菌属和Collinsella（放线菌门）。在人类中，双歧杆菌和Collinsella在妊娠晚期持续富集，在C57BL/6J、瑞士韦伯斯特和BALB/c等品系的小鼠中，在胚胎第15-18天也观察到了类似的增加[94,171,180,181]。双歧杆菌的富集在小鼠中似乎特别具有保护作用。补充特定菌株已被证明可以改善胰岛素敏感性和减少脂肪积累，部分通过调节肠道和脂肪组织中的代谢途径[182,183]。口服双歧杆菌属也通过降低小鼠和大鼠L6成肌细胞中的炎症脂肪因子改善了葡萄糖耐量[184,185]，表明跨啮齿动物物种的保守代谢功能以及可能与人类妊娠的相关性。
8.5. 啮齿动物特异性变化：理解模型局限性与机遇
小鼠妊娠期间肠道微生物群的其他一致变化包括条件致病菌螺杆菌属和共生菌属Mucispirillum的增加，后者在啮齿动物中丰富，但在人类中则少见得多[172,174,176,180,181]。Mucispirillum在妊娠期间富集的功能意义仍存在争议，可能取决于具体情况。在某些情况下，Mucispirillum可以拮抗沙门氏菌的毒力并通过限制病原体入侵来保护免受结肠炎[185]。相反，在Nod2/Cybb缺陷小鼠（易患克罗恩病模型）中，Mucispirillum加剧了结肠炎，突显了其在不平衡或免疫受损条件下的致病潜力[186]。这些物种特异性模式强调了在适当的生物学背景下解读小鼠研究结果的重要性。
8.6. 转化意义与未来方向
小鼠模型仍然是研究妊娠相关微生物群动态的最合适系统之一，提供了在人类研究中无法获得的精确环境控制、组织获取和机制见解。具体来说，在小鼠中一致观察到但尚未在人类中系统表征的微生物变化，值得在人类队列中进行针对性研究。相反，在两种物种中表现出重叠模式的分类群代表了有前途的靶点，可用于探索它们在支持健康妊娠结局中的功能作用。通过精心设计的比较研究整合人类和小鼠数据，最终可能揭示控制妊娠诱导的微生物群重塑的普遍原则，并发现针对微生物群的干预措施的机会，以预防或减轻妊娠并发症。
表4. 小鼠模型中妊娠相关的微生物群重塑。
（表格内容此处省略，其关键发现已在正文中总结。）
- 讨论
妊娠是一种以深刻代谢和炎症适应为特征的生理状态，这些适应也双向地影响肠道微生物群组成[83]（图1）。在孕早期，肠道微生物组成与未妊娠个体保持大致可比[25,61,86,92]。然而，从孕中期开始，出现显著的组成变化，反映在β多样性与孕早期或未妊娠对照组相比发生显著变化[61,86,103]。在门水平上，健康妊娠通常与F/B比率下降相关，由厚壁菌门减少和拟杆菌门增加驱动。这些变化与代谢健康妊娠中生理性妊娠期体重增加和母体空腹血糖水平升高相关[62,106,112,113,114,115]。健康妊娠的一个显著标志是放线菌门丰度增加，特别是其优势属双歧杆菌[86,94,102]。双歧杆菌在妊娠期间似乎特别有益，可促进胎盘形态发生，增强营养转运，并有助于早期新生儿免疫发育[106,107,108,109,110,111]。
在属水平上，健康妊娠表现出两种对比模式。首先，瘤胃球菌属（一个丁酸产生菌属）在妊娠期间持续下降[86,94,103]。这种减少可能反映了对某些产生炎症性多糖、激活免疫反应并损害肠道屏障完整性的瘤胃球菌种的选择性抑制，突显了并非所有丁酸产生菌都是统一有益的。相反，乳酸产生菌属（如双歧杆菌、Collinsella和链球菌）的富集经常被报道[61,86,...这些分类群可能增强营养生物利用度，促进更健康的肠道环境；值得注意的是，链球菌和双歧杆菌与降低早产风险相关[127,131]。然而，这些分类群在维持健康妊娠结局中的精确机制作用仍存在争议。
GDM是妊娠期间最常见的代谢紊乱。GDM中的肠道微生物群表现出部分类似于T2D的改变[137]。一个定义性特征是F/B比率升高[26,95,132,136,150]，类似于T2D模式，但与健康妊娠相反[89,91,102,104]，表明是病理性而非生理性重塑。重要的是，双歧杆菌——一种在健康妊娠中增加并与胎盘形态发生和营养生物利用度相关的有益菌株[94,106,107]——在GDM中一致减少[26,61,95,104]。其他GDM相关的改变包括显著的β多样性变化[61,89,92,97,104,134,135,139,140,141,146]、瘤胃球菌属丰度增加[90,95,132,136,137]以及拟杆菌门属[97,104,132,134,136]、梭菌属和Akkermansia水平降低，与正常血糖妊娠相比[26,61,95,104,188]。这些微生物模式与T2D失调非常相似，表明存在共同的病理机制。
尽管有这些相似之处，GDM和T2D失调之间存在重要区别，表明存在妊娠特异性的代谢挑战。虽然丁酸产生菌在T2D中通常减少，但在GDM中它们保持不变（粪杆菌属、罗斯氏菌属）甚至增加（Blautia、瘤胃球菌属、Lachnospiraceae）[95,97,104,132,136,137,138,140,147]。这种差异表明丁酸产生菌在妊娠中具有更复杂的功能作用，可能由葡萄糖稳态以外的因素驱动，例如胎儿营养需求、胎盘发育或妊娠特异性免疫耐受机制。这些发现强调了需要进行妊娠特异性机制研究，而不是直接从T2D模型外推。阐明驱动GDM相关失调的潜在机制对于开发靶向干预措施仍然至关重要。
妊娠期间肠道微生物群的变化也在小鼠模型中进行了研究，由于小鼠与人类在消化解剖结构和主要肠道微生物组成上相似，小鼠模型为机制研究提供了价值。然而，现有的小鼠妊娠微生物群研究数量仍然有限，并且存在相互矛盾的观察结果。值得注意的是，在人类和小鼠的妊娠晚期，都一致观察到两种放线菌门属（双歧杆菌和Collinsella）的富集[94,171,180,181]。这一共同特征强调了变形菌门和放线菌门在跨物种妊娠相关肠道微生物群变化中的潜在生物学意义。相反，在怀孕小鼠和人类之间，两个主要门（厚壁菌门和拟杆菌门）的报告模式存在差异，这突显了在将动物模型的研究结果外推到人类生理学时应谨慎解读的重要性。这种不一致可能反映了物种特异性微生物功能能力、基线微生物群组成或人类与小鼠妊娠的基本生理差异（例如，妊娠持续时间、胎盘结构、免疫发育时间线）。
尽管肠道微生物群是一个庞大且大部分不可见的生态系统，但它仍然是一个可修改的目标，并且与健康妊娠和GDM发病机制都有明确的关联。这种认识开启了微生物群知情干预的临床机会。临床策略应强调基于个体微生物群组成的个性化饮食指导、有益与潜在致病微生物分类群的识别，以及靶向补充方法。新兴的治疗选择包括粪便微生物群移植、益生元、益生菌、合生元和后生元——每种都提供独特的机制优势。益生元增强内源性有益细菌的生长；益生菌和合生元引入或强化有益分类群；后生元提供发酵的代谢副产物，无需活生物体。这些微生物群调节干预措施代表了有前景、实用的途径，用于减轻GDM风险、优化健康妊娠期间的代谢适应，并最终支持整个妊娠期及以后的母体和胎儿健康。
- 局限性
本叙事综述综合了健康妊娠和妊娠期糖尿病期间人类和小鼠模型中的肠道微生物群研究，面临几个重要局限性。方法学异质性，包括可变的测序技术和不一致的分类学报告，限制了跨研究的可比性和定量综合。人群异质性进一步使解读复杂化，妊娠年龄、母体代谢状态、GDM诊断标准的差异，以及对混杂因素（BMI、饮食、药物、产次）调整不一致，可能影响结论的强度。肠道微生物群代表一个高度互联的系统，然而个体研究通常只检查特定的细菌分类群或功能域，当直接证据不足时，存在推测性解读的风险。此外，跨研究比较可能反映背景差异（饮食、生活方式、地理、环境暴露），而非真正的妊娠相关微生物特征。尽管存在这些局限性，本综合综述通过全面整合来自不同实验模型和人群的发现，推动了该领域的发展，从而建立了一个稳健的证据基础，识别了关键的知识空白，优先考虑了关键的研究方向，并为假设驱动的研究提供了一个平台，以阐明妊娠相关的微生物群动态及其代谢后果。
- 结论
妊娠诱导深刻的代谢和免疫变化，这些变化塑造肠道微生物群组成。证据一致强调放线菌门增加，特别是双歧杆菌，是健康妊娠的标志，而厚壁菌门和拟杆菌门的变化仍然是可变的。相反，GDM表现出类似于T2D的微生物模式，包括F/B比率升高和双歧杆菌减少，表明是病理性而非生理性适应。然而，由地理、方法和妊娠时间差异驱动的跨研究不一致性，强调了标准化方法和纵向设计的必要性。
动物模型提供了机制见解，但由于物种特异性差异，需要谨慎解读。未来的研究应优先考虑将微生物群变化与代谢途径联系起来的功能性研究，探索基于微生物组的干预措施，并评估其对母体和新生儿结局的影响。最终，通过饮食和肠道靶向疗法将微生物组知情策略整合到临床护理中，为改善妊娠健康和降低GDM风险提供了有前景的途径。
【全文结束】