经过数年追踪小鼠体内一种不寻常的免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了肠道内“有益”微生物的活动如何与类风湿性关节炎及其他自身免疫性疾病相关联。
科学家们早在2016年就报告称，特定的肠道微生物（称为共生细菌）会触发并释放一种起源于肠道的T细胞，这种细胞会在小鼠体内引发全身性自身免疫疾病。自那时以来，研究团队一直致力于解释这种通常和谐的关系中的意外变化。
肠道是这一过程的起点，但整体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——它们能够响应不断变化的环境，例如在我们身体的屏障，即肠道中。
在这种情况下，重新编程的T辅助细胞获得了新的T辅助细胞类型的一些特征，同时保留了部分原始特征，使它们变得“超级强大且有效——如果你面对的是自身免疫性疾病，这可不是好消息，”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学医学院内科风湿病学和免疫学系教授吴信君乔伊斯说。
“这是首次展示出T细胞的可塑性，通常发生在肠道中，可以在肠道外产生如此显著的影响，并对自身免疫性疾病产生系统性影响。”
吴教授表示，这些发现可能对人类患者具有相关性：在这些异常细胞中检测到的许多基因表达也在类风湿性关节炎患者的相同细胞中存在。
这项研究发表在2023年4月30日的《自然免疫学》杂志上。
据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎（RA）的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫性疾病一样，RA是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）是风险因素之一。
问题中的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——这意味着它具有TFH细胞的功能，但也显示出T辅助17（TH17）细胞的特征。此前的多项研究表明，这些类型的细胞在自身免疫性疾病患者的血液中被发现，并与更严重的症状相关，但对其背景知之甚少。
吴教授说，这些细胞一直是个谜，因为传统的TFH细胞应该是非移动的，只存在于B细胞滤泡中帮助B细胞（另一种对RA发展至关重要的免疫细胞）。但与传统TFH细胞不同，TFH17细胞还具有T辅助17细胞的快速迁移能力，后者已知会迅速迁移到感染部位并产生促炎蛋白IL-17。
继2016年的研究之后，吴教授的实验室现在发现，系统性的TFH细胞追溯到小肠内的派尔集合淋巴结，并由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
更具体地说，命运图谱小鼠模型显示，这些杂交细胞源自肠道中的T辅助17（TH17）细胞，在派尔集合淋巴结内转化为T滤泡辅助细胞，并且分段丝状细菌增强了细胞重编程过程。
“关键在于T细胞的可塑性只发生在少数几个地方，这也是为什么它被忽视的原因——主要发生的地方是在肠道屏障，”吴教授说。“而且这是身体中为数不多的环境可以从一秒变到下一秒的地方，因此诱导T细胞的可塑性以适应不断变化的环境挑战。”
然后，研究团队使用荧光标记技术观察了关节炎小鼠模型中这些细胞从肠道到身体其他部位的运动。
“这就是我们知道它们确实是在移动的，”吴教授说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的帮助B细胞的能力。
“这就是使它们成为RA这种系统性疾病中超病理性的TFH细胞的原因，因为它们非常移动并且能强有力地帮助B细胞，”她补充道。
为了证明这些异常的TH17衍生的TFH细胞的危害，研究人员比较了注射仅含传统TFH细胞（对照组）或传统TFH细胞混合约20% TH17衍生的TFH细胞的易感小鼠模型中的RA发展情况。
用少量的这些异常TFH细胞替代传统细胞，使得实验组小鼠的踝关节增厚程度比对照组增加了4.8倍，这一发现令吴教授及其同事感到惊讶。
研究人员还测序了从RA小鼠模型肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱，并发现它们与人类RA患者血液中的TFH细胞共享多个相似之处——包括肠道特征，暗示类似的机制也存在于人类疾病中。
“对我来说，找到这种跨物种的特征是令人兴奋的，因为它表明了这项研究的转化潜力，”吴教授说。“我们希望改善患者的生活质量。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，也是其他自身免疫性疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
这项工作得到了美国过敏与传染病研究所和美国心脏、肺和血液研究所的支持。
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