长效药物革新HIV预防与治疗 - 健康研究

虽然HIV感染仍然是全球性公共卫生挑战，但抗逆转录病毒治疗（ART）已将其从致命性疾病转变为可管理的慢性病——前提是患者成功接受治疗。

最初，ART由复杂且每日药片负担沉重的方案组成。如今，ART方案高效且耐受性良好，大多为每日一次的复方单片。然而，HIV感染者仍面临障碍。每日口服ART的依从性可能因药片疲劳、精神健康问题、物质使用障碍、住房不稳定以及每日服药带来的污名化等因素而成为挑战。

过去几年中，数种长效制剂相继问世，彻底改变了HIV的治疗和预防格局。

长效ART（LA-ART）具有诸多优势，可减少给药频率，从而减轻对HIV状态的提醒，并降低每日服药的污名感。研究表明，LA-ART可改善依从性困难者的病毒抑制，并且在预防高危人群HIV感染方面，长效方案优于每日口服药物，额外好处包括患者接受度高、依从性问题少。

目前，仅有一种完整的长效ART方案获批用于治疗，但另有两种长效抗逆转录病毒药物可用于难治性HIV感染者。本专栏专门讨论已上市的长效药物及其在HIV治疗和暴露前预防中的作用。

卡博特韦/利匹韦林

Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林，ViiV Healthcare；CAB/RPV）是一种用于治疗HIV-1的新型LA-ART方案。CAB是一种HIV整合酶抑制剂，可阻止病毒DNA整合到宿主基因组中；RPV则抑制逆转录酶，阻断病毒RNA向DNA的转化。CAB/RPV适用于至少12岁且体重≥35 kg的成人和青少年。开始CAB/RPV治疗前，患者必须实现病毒学抑制，且无治疗失败或对任一药物耐药史。该方案以两次肌内注射给药，每1个月或每2个月一次：

每月剂量：当前治疗最后一天给予CAB 600 mg + RPV 900 mg，或口服导入CAB/RPV。
每2个月剂量：间隔1个月给予两次CAB 600 mg + RPV 900 mg作为初始剂量。

维持剂量：

每月剂量：初始后1个月起给予CAB 400 mg + RPV 600 mg。
每2个月剂量：最后一次初始剂量后2个月起给予CAB 600 mg + RPV 900 mg。

可选的口服导入期最长28天，以便在开始CAB/RPV注射前评估药物耐受性。口服片剂也可用于计划错过注射时覆盖最多2个月。

临床试验中，接受CAB/RPV的参与者病毒抑制率很高。此外，真实世界观察性研究表明，CAB/RPV与病毒学抑制率高、病毒学失败率低相关，包括在依从性挑战者及复杂社会与医疗需求个体中。

注射部位反应如疼痛、肿胀、硬结和结节非常常见，但通常为轻至中度，数日内消退。其他报告的不良反应包括发热、疲劳、头痛、肌酸磷酸激酶升高、肝毒性和超敏反应。注射后应监测患者至少10分钟以观察注射后反应。

应避免合用强效CYP3A/UGT1A1诱导剂（如利福平），因存在病毒学失败风险。开始CAB/RPV前，临床医生应审查所有合并用药的潜在相互作用。

卡博特韦

单用CAB于2021年获批（Apretude，ViiV Healthcare），成为首个用于PrEP的长效注射剂。其适用于成人和体重≥35 kg的青少年。研究表明，与每日口服替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨相比，CAB在预防顺性别男男性行为者和与男性有性行为的跨性别女性HIV感染方面具有更优保护效果。荟萃分析显示，与每日口服PrEP相比，CAB使用使HIV感染风险降低79%。

可在开始注射前口服导入30 mg每日一次约1个月以评估耐受性，但依从性不佳者不应使用，因其可能增加HIV感染风险。开始注射时，连续两个月每月一次肌内注射600 mg。若使用口服导入，首次注射应在末次口服后3天内给予。首次两次肌内注射后，每2个月给予600 mg肌注。不良反应与CAB/RPV相似。

来那卡韦

Sunlenca（来那卡韦，吉利德科学；LEN）是首个HIV衣壳抑制剂。2022年获FDA批准用于治疗具有有限选择的、经治重度耐药的HIV-1成人，并于去年获批用于PrEP。

LEN不应单独用于治疗HIV感染，应与优化背景方案联合使用，背景方案至少包含两种（最好三种）活性药物。LEN有300 mg片剂和含463.5 mg/1.5 mL的单次使用小瓶两种剂型。口服剂型用于起始阶段以快速达到治疗水平，且与CAB/RPV等其他长效药物不同，口服导入是必须的。两种不同的起始方案：

治疗和PrEP：第1天给予LEN 600 mg口服片和927 mg皮下注射。第2天再给予600 mg口服。
治疗：第1、2、8天口服LEN 600 mg，第15天给予927 mg皮下注射。

维持剂量：PrEP和治疗均为每26周一次927 mg皮下注射。

CAPELLA试验中，尽管17%的患者优化背景方案中无完全活性药物，但接受LEN加优化背景方案的患者仍实现了高病毒抑制率。52周时，83%的患者实现持续病毒抑制；104周时，62%维持抑制，平均CD4+增加122 cells/µL。在评估LEN用于PrEP的两项试验中也显示了卓越疗效。PURPOSE-1中，接受LEN的顺性别女性无一例新发HIV感染。PURPOSE-2中，2195名患者中仅出现2例新发HIV感染，较估算的背景发病率降低96%。与每日口服TDF-FTC相比，LEN的疗效在两项试验中均显示优效性。

LEN总体耐受性良好，注射部位反应（如皮下结节、疼痛、肿胀）是最常见的不良反应。开始治疗前应确认潜在的药物相互作用。

伊巴利珠单抗

Trogarzo（伊巴利珠单抗，Theratechnologies）是首个无需每日给药即获批的HIV药物。它是一种人源化IgG4单克隆抗体，与CD4结构域2结合，可阻断HIV-1进入而不引起免疫抑制或耗竭CD4细胞。获批用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗多药耐药HIV-1且其他方案失败的成人。目前尚无伊巴利珠单抗的耐药检测。给药方案为负荷剂量2000 mg静脉注射，随后每2周800 mg静脉输注或静脉推注。

在单组开放标签TMP-201研究中，纳入40名高度经治的多药耐药HIV-1成人。所有患者当前方案均失败。第14天，意向治疗队列中83%的患者病毒载量至少降低0.5 log10。第25周，接受伊巴利珠单抗加优化背景方案的患者平均病毒载量降低1.6 log10 copies/mL，50%的患者病毒载量低于200 copies/mL。

伊巴利珠单抗总体耐受性良好，最常见不良反应包括腹泻、头晕、疲劳、恶心、发热和皮疹。已有严重不良事件报告，包括免疫重建炎症综合征和超敏反应（包括过敏反应）。