超敏感CAR T细胞消除难治性小鼠肿瘤
一项概念验证研究为治疗表达低水平靶向抗原的实体瘤开辟了新途径。
By- Felicity Nelson
经过工程改造的免疫细胞可以识别可能逃避免疫检测的卵巢癌细胞（如图所示）。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
能够检测极低水平靶向抗原的工程化免疫细胞已在小鼠体内清除了肾癌、卵巢癌和胰腺癌肿瘤¹——这一成就是传统CAR-T免疫疗法几乎无法实现的。
与血液癌症不同，实体瘤难以用CAR T细胞治疗，因为这些肿瘤结构致密、难以触及，且并非每个细胞都表达共同的抗原靶点。至少，这一直是迄今为止的理论认知。
今天发表在《科学》杂志上的一项范式转变研究推翻了这一理论，该研究证明在某些实体瘤中，至少有一种抗原CD70在100%的癌细胞上表达。然而，这种抗原的表达水平通常如此之低，以至于无法通过常规方法检测到。该研究作者目前正在计划寻求资金支持，以开展人体I期安全性临床试验。
"这是一个飞跃，"纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)的免疫学家、该研究的主要负责人索菲·哈尼娜(Sophie Hanina)表示，"我们正在靶向那些看不见的目标。"哈尼娜表示，这种飞跃只有在直觉引导下才能实现。
正是一个直觉促使哈尼娜重新检查看似不含CD70的癌细胞是否表达了该蛋白的残留量。她发现，使用一种称为共聚焦显微镜(confocal microscopy)的光学成像技术时，基因工程改造后缺乏CD70的肾肿瘤看起来是暗的。但在其他所有常规检测中对CD70呈阴性的肿瘤，使用这种成像技术时却显示出该蛋白的微弱信号。她说，这"暗示可能存在低水平的表达保留"。
哈尼娜发现，一些癌细胞中CD70抗原的水平降低了——但并未完全消失——因为它们正被抑制。
抗原逃逸
该研究的合著者、哥伦比亚大学欧文医学中心的细胞工程师米歇尔·萨德莱恩(Michel Sadelain)表示，CAR-T细胞疗法在实体瘤中失败的众多原因之一是"抗原逃逸"——即工程化免疫细胞会攻击所有高表达靶向抗原的癌细胞，但会遗漏那些低表达或不表达该抗原的细胞。萨德莱恩在20世纪90年代帮助开创了CAR-T细胞疗法。
为解决这一问题，萨德莱恩的实验室发明了一种超敏感CAR T细胞²，能够靶向抗原浓度比现有细胞疗法所能治疗的低10-50倍的癌细胞。
目前这项创新CAR T细胞——称为CD70靶向HLA非依赖性T细胞(HIT)受体——已申请专利，它是合成CAR（嵌合抗原受体）与天然T细胞受体的融合体。CD70靶向HIT受体对CD70具有相同的敏感性，但它还具有增强的内部信号传导能力，使T细胞在检测到微量该抗原时更具反应性。
*doi:
参考文献
- Hanina, S. A. 等. 《科学》391, 896 (2026)。
文章 谷歌学术
- Mansilla-Soto, J. 等. 《自然医学》28, 345–352 (2022)。
文章 PubMed 谷歌学术
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