关键要点
- 基于蛋白的免疫组织化学生物标志物（如HER2和c-MET）对指导非小细胞肺癌抗体-药物偶联物用药至关重要，且与基因层面的标志物存在本质区别。
- KRAS突变（尤其是G12C亚型）已有获批靶向疗法，多RAS抑制剂和RAS(ON)抑制剂的临床试验正在推进中。
- STK11和KEAP1突变提示免疫治疗反应不佳，需采用强化的多管齐下治疗策略。
- MTAP缺失产生的代谢脆弱性可通过合成致死机制靶向干预，PRMT5抑制剂在临床试验中展现出良好前景。
非小细胞肺癌的生物标志物检测领域正经历重大变革，从基础基因组驱动因素转向蛋白水平和计算衍生标志物的新时代。这一扩展由新型疗法（尤其是抗体-药物偶联物）的批准以及对治疗耐药性与脆弱性的深入理解所推动。纪念斯隆-凯特琳癌症中心病理科助理医师兼临床生物标志物开发联合主任杨苏润（Stewart）博士在2025年11月15日举行的第20届纽约肺癌研讨会年度会议上阐述了这一趋势。
杨苏润博士在演讲中强调了四大关键趋势：面向抗体-药物偶联物的蛋白免疫组织化学生物标志物兴起、肿瘤抑制基因的可靶向性、合成致死疗法的临床应用，以及计算病理学的出现。持续存在的挑战是组织样本稀缺性问题，这凸显了开发实施多重免疫组织化学检测并整合广谱下一代测序、免疫组织化学与人工智能技术的迫切性，从而将新一代个性化疗法惠及更广泛的非小细胞肺癌患者群体。
蛋白生物标志物的崛起
超越癌细胞的基因蓝图，其表面特定蛋白的表达水平正成为一组关键且可操作的生物标志物。病理学家不再仅寻找基因突变，而是测量蛋白表达强度，这为患者开辟了全新的治疗选择。
尽管PD-L1免疫组织化学检测已被确立用于指导检查点抑制剂治疗，但现在该技术也用于指导抗体-药物偶联物用药。杨博士重点指出非小细胞肺癌中两个“必须检测”的蛋白生物标志物：HER2和c-MET过表达。他强调，这些蛋白水平的标志物与其基因对应物存在本质区别。这一区分至关重要——HER2过表达见于高达20%的患者，最高水平（免疫组织化学3+）见于约3%的患者；但HER2突变状态与过表达之间并无关联。杨博士指出，大多数高水平基因扩增的非小细胞肺癌病例会显示免疫组织化学3+染色，但反之不成立：并非所有3+病例均由扩增驱动。
针对HER2阳性（免疫组织化学3+）实体瘤（包括既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者）的德曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki；T-DXd；商品名：恩美曲妥珠单抗）获批，基于2期DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）的支持。该研究采用胃癌领域的HER2评分指南。杨博士表示，这些胃癌指南现应适用于非小细胞肺癌检测。
c-MET过表达在非小细胞肺癌中较为常见，杨博士报告称，可靶向的c-MET高表达状态（定义为50%以上肿瘤细胞呈现3+染色）在EGFR野生型病例中占比高达17%。与HER2过表达类似，c-MET过表达可与其他驱动突变共存，但与MET外显子14跳跃突变及MET扩增属于不同的生物标志物。
2025年5月，美国食品药品监督管理局基于2期LUMINOSITY试验（NCT03539536）数据，加速批准了特立索妥珠单抗 vedotin（telisotuzumab vedotin-tllv；teliso-V；商品名：Emrelis）用于该患者群体。
杨博士指出，整合HER2和c-MET免疫组织化学筛查对当前诊断工作流程构成重大挑战，并提出两大主要策略：
- 初始自动复检： 在初始诊断样本中自动安排HER2和c-MET免疫组织化学检测，作为包含下一代测序及其他免疫组织化学测试的综合复检生物标志物组合的一部分。
- 进展期检测： 在疾病进展时根据需求下单检测，可采用新活检样本或存档样本。这与其当前在二线治疗中的获批应用相一致。
杨博士表示，不存在适用于所有实践场景的单一解决方案。他建议采用标准化选项的灵活方法，使医疗机构能基于多学科意见和特定资源开发优化的工作流程。
杨博士强调，多个有前景的生物标志物正在研究中，有望成为标准诊疗的一部分，进一步优化非小细胞肺癌患者的个性化治疗。
KRAS突变
杨博士指出，KRAS突变发生于高达40%的肺腺癌中，涉及G12、G13和Q61密码子。KRAS G12C突变最为常见，其次是KRAS G12V和KRAS G12D突变。杨博士解释称，KRAS G12D突变与从不吸烟或轻度吸烟史、较低肿瘤突变负荷及较低PD-L1表达相关，且对化疗免疫治疗的反应较差，这成为该领域的一个显著挑战。
针对KRAS G12C的靶向疗法（包括索托拉西布（sotorasib；商品名：Lumakras）和阿达格拉西布（adagrasib；商品名：Krazati））已是获批的成熟疗法。超越KRAS G12C靶向药物的开发（如多RAS抑制剂和RAS(ON)抑制剂）正在进行临床试验。杨博士提到zoldonrasib（RMC-9805），一种KRAS G12D抑制剂，在1期研究（NCT06040541）中对11例患者产生61%的总体缓解率，对16例患者产生89%的疾病控制率。多RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在KRAS G12V突变型非小细胞肺癌及胰腺癌中也展现出潜力。
杨博士解释称，由于KRAS突变可通过现有下一代测序和PCR技术轻松检测，因此不会像HER2和c-MET的免疫组织化学检测那样带来相同的工作流程挑战。
STK11和KEAP1突变
杨博士继续指出，STK11和KEAP1是肿瘤抑制基因，突变发生于高达20%的肺癌中，且常与KRAS共突变。STK11/KEAP1突变促进免疫抑制性肿瘤微环境，导致对免疫治疗的原发性耐药。它们被视为对单药PD-1/PD-L1抑制剂反应不佳的生物标志物。
根据杨博士的观点，3期POSEIDON试验（NCT03164616）的分析为克服这种耐药性指明了路径。该试验研究了在转移性非小细胞肺癌中一线使用度伐利尤单抗（durvalumab；商品名：Imfinzi）联合或不联合曲美木单抗（tremelimumab；商品名：Imjudo）加化疗的效果。在PD-L1抑制剂和化疗基础上添加CTLA-4抑制剂改善了这些患者的无进展生存期和总生存期。这使STK11/KEAP1突变可能成为升级检查点治疗的生物标志物，并有望用于识别需要更强化、多管齐下免疫治疗策略的患者。这些突变需通过广谱下一代测序检测跨肿瘤抑制基因的全部失活突变范围；PCR技术不可行。
MTAP缺失与合成致死
杨博士解释道，MTAP在嘌呤补救通路中发挥关键作用。其在癌细胞中的缺失会损害PRMT5酶的活性，造成代谢脆弱性。这种“首次打击”可通过“二次打击”——治疗性抑制PRMT5或MAT2a——来诱导选择性癌细胞死亡，此方法称为合成致死。
杨博士表示，MTAP缺失发生于高达18%的肺癌中，且与不良预后相关（尤其在免疫治疗中）。它是一个新兴治疗靶点，针对MTAP缺失肺癌的PRMT5抑制剂临床试验数据令人鼓舞。
检测方法包括下一代测序，可检测MTAP基因的纯合缺失。若MTAP包含在检测面板中则无需额外组织，但对肿瘤纯度高度敏感，要求20%以上肿瘤细胞缺失才能获得可靠结果。免疫组织化学也可用于检测细胞质中MTAP蛋白表达的缺失。这对低纯度样本更敏感，但需要额外的组织切片。杨博士建议采用诊断工作流程：先用下一代测序进行初筛，再对MTAP状态保留或临界（尤其是低纯度样本）的病例进行免疫组织化学确认。
杨博士表示：“尽管取得这些进展，我认为组织样本仍将是个问题。我们只有相同的微小活检样本，却被要求检测不断扩大的生物标志物清单，其中一些可能需要额外的独立组织。”
TROP2与计算病理学
TROP2是一种在非小细胞肺癌中广泛表达的细胞表面蛋白，使其成为抗体-药物偶联物开发的有吸引力靶点。datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；商品名：Datroway）作为一种抗TROP2抗体-药物偶联物，正在探索作为二线治疗药物。3期TROPION-Lung01研究（NCT04656652）显示Dato-DXd相比多西他赛可延长无进展生存期，但未显示统计学显著的总生存期获益。由于前期研究发现TROP2表达与反应之间无相关性，该试验未按生物标志物富集。
杨博士解释称，为提升预测能力，研究人员开发了基于人工智能的计算病理学方法。在此方法中，免疫组织化学切片被扫描，人工智能算法测量肿瘤细胞膜和细胞质成分中TROP2染色的光密度。这生成TROP2定量连续评分（QCS）或标准化膜比率（NMR），并将连续评分转换为二元阳性/阴性结果。
在TROPION-Lung01研究的回顾性应用中，TROP2 QCS/NMR阳性可预测Dato-DXd更高的缓解率和更长的无进展生存期。尽管证据有力，杨博士指出这一概念验证需在独立队列中进行前瞻性验证。此外，杨博士担忧该生物标志物目前与特定的专有数字病理学生态系统绑定，引发了关于更广泛平台可及性和实施的疑问。
个性化医疗的新时代
抗击肺癌的工具箱正在急剧扩展，从 exclusively关注基因组转向整合蛋白分析、AI驱动洞察和合成致死等新型治疗策略的更全面方法。这些进步正使个性化医疗成为更广泛肺癌患者群体的现实。
杨博士总结道：“我们已到应开始探索多重免疫组织化学可行性的阶段，就像我们对分子标志物和下一代测序所做的那样。未来几年，广谱下一代测序、免疫组织化学结合人工智能将成为肺癌综合生物标志物检测的基石。”
参考文献
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4. Arbour KC, Tawee T, Yaeger R, 等. 摘要CT019：1期研究中zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小细胞肺癌患者中的初步安全性与抗肿瘤活性. 癌症研究. 2025;85(增刊2):CT019.
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